| 研究課題/領域番号 |
16H05098
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
創薬化学
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
長瀬 博 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 特命教授 (70383651)
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| 研究分担者 |
桜井 武 筑波大学, 医学医療系, 教授 (60251055)
斉藤 毅 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 助教 (80609933)
入鹿山 容子 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 研究員 (90312834)
柳沢 正史 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 教授 (20202369)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2018年度)
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| 配分額 *注記 |
18,330千円 (直接経費: 14,100千円、間接経費: 4,230千円)
2018年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2017年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2016年度: 10,660千円 (直接経費: 8,200千円、間接経費: 2,460千円)
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| キーワード | オレキシン / オピオイド / モルヒナン / 作動薬 / 拮抗薬 / OX1R作動薬 / モルフィナン骨格 / OX1R拮抗薬 / OX2R作動薬 / 創薬化学 / 有機合成化学 / ナルフラフィン / オレキシン受容体 / 睡眠 / 覚醒 / ナルコレプシー |
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| 研究成果の概要 |
本研究は、睡眠・覚醒サイクルや摂食の調節メカニズムを制御するオレキシン神経系の真の機能解明を目的として、オレキシン受容体作動薬、特にOX1R選択的作動薬の取得を目指した創薬研究を行った。一般に受容体の作動薬と拮抗薬は類似の構造を有することが多いことから、我々の独自に開発したモルヒナン骨格を有するOX1R拮抗薬YNT-707から新たにOX1R作動薬を設計する検討を行った。YNT-707の拮抗活性並びに受容体親和性に起因する構造単位を調査すべく構造活性相関研究を実施し、特徴的な2つのファーマコフォアと、その空間配置が高いOX1R選択性に起因していることを見出した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
オレキシンは睡眠と覚醒のサイクルや摂食行動の制御に関与する生体内神経ペプチドであり、OX1RとOX2Rに作用する。特に、覚醒の制御に関してはOX2Rの機能が重要であると報告されており、OX2R選択的作動薬は睡眠疾患ナルコレプシーの治療薬として期待されている。一方、OX1Rに関しては薬物依存や疼痛緩和等に関与すると考えられているが、これらはオレキシンペプチドを用いた研究報告によるものであり、受容体自体の機能や薬理作用についてはほとんど何も分かっていない。OX1Rの真の機能解明のためにも、OX1R選択的な作動薬や拮抗薬の開発研究は意義のあるものである。
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