人工核酸修飾オリゴヌクレオチドによる3本鎖DNA形成を基盤とした核酸医薬への検討

• 研究課題/領域番号: 16H05100
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 谷口 陽祐 九州大学, 薬学研究院, 准教授 (00452714)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円); 2018年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2017年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2016年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円)
• キーワード: 創薬化学 / 核酸医薬 / ゲノム創薬 / アンチジーン核酸 / 核送達技術 / 薬学 / 創薬 / 核酸化学 / 人工核酸 / アンチジーン法 / 非天然型3本鎖DNA / 核酸

研究成果の概要

本研究課題では、異常遺伝子に直接作用しその発現を特異的に阻害する核酸医薬であるアンチジーン核酸の創製を目的として行った。天然の核酸では結合不可能な遺伝子領域に対して結合可能な人工核酸の化学合成に成功し、安定かつ選択的な3本鎖DNA形成可能であることを明らかにした。さらには、新規核送達技術の開発にも成功し、この人工核酸を組み込んだアンチジーン核酸により効果的な遺伝子発現阻害に成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の成果は、新規モダリティ創薬の一つとして期待される核酸医薬のなかでも、これまでに標的をされていない2本鎖DNAを標的とした新規創薬手法の基礎的成果を挙げているため、社会的な意義は大きい。また、核酸の高次構造の一つである3本鎖DNA形成を人工的に形成させることに着目した人工核酸の化学合成にも成功している。しかも、本研究で得られた人工核酸搭載アンチジーン核酸は、異常遺伝子を発現上流部である転写の段階を阻害する成果を挙げており、学術的な意義も非常に大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Synthesis of γ-N-modified 8-oxo-2’-deoxyguanosine triphosphate and its characterization (2019)
  • 著者名/発表者名: Ninticha Thavoncharoensuba, Kento Maruyama, Choon Han Heh, Kok Hoong Leong, Hui Shi, Yoshiharu Shigematsu, Shigeki Sasaki, and Yosuke Taniguchi
  • 雑誌名: NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND NUCLEIC ACIDS 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 578-589
  • DOI: 10.1080/15257770.2019.1586919
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Synthesis of 2'-deoxy-4-aminopyridinylpseudocytidine Derivatives for Incorporation Into Triplex Forming Oligonucleotides (2019)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Taniguchi, Lei Wang, Hidenori Okamura, and Shigeki Sasaki
  • 雑誌名: Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry 巻: 印刷中 号: 1
  • DOI: 10.1002/cpnc.80
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stable and Selective Antiparallel Type Triplex DNA Formation by Targeting a GC Base Pair with the TFO Containing One <i>N</i>²-Phenyl-2′-deoxyguanosine (2018)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Taniguchi, Mei Miyazaki, Nozomu Matsueda, Lei Wang, Hidenori Okamura, Shigeki Sasaki
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 66 号: 6 ページ: 624-631
  • DOI: 10.1248/cpb.c18-00043
  • NAID: 130007382325
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 年月日: 2018-06-01
• [雑誌論文] Modification of the aminopyridine unit of 2′-deoxyaminopyridinyl-pseudocytidine allowing triplex formation at CG interruptions in homopurine sequences (2018)
  • 著者名/発表者名: Lei Wang, Yosuke Taniguchi, Hidenori Okamura, Shigeki Sasaki
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 46 号: 17 ページ: 8678-8688
  • DOI: 10.1093/nar/gky704
• [雑誌論文] Effect of the 3-halosubstitution of the 2'-deoxy aminopyridinyl-pseudocytidine derivatives on the selectivity and stability ofantiparallel triplex DNA with a CG inversion site (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang L., Taniguchi Y., Okamura H. and Sasaki S
  • 雑誌名: Bioorg. Med.Chem. 巻: 23 号: 14 ページ: 1763-1769
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2017.05.035
  • 査読あり
• [学会発表] TA塩基対認識能の向上を目指したC-ヌクレオシド誘導体の合成と3本鎖形成能の評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小簿孝行、谷口陽祐、真方祐哉、佐々木茂貴
  • 学会等名: 第55回化学関連支部合同九州大会
• [学会発表] Substitution effet on aminopyridinyl-pseudodeoxycytidine derivatives on the selectivity and stability of antiparallel triplex DNA with CG inversion site (2018)
  • 著者名/発表者名: 王磊、谷口陽祐、岡村秀紀、佐々木茂貴
  • 学会等名: 第4回日本核酸医薬学会
• [学会発表] Design and Synthesis of Artificial nucleoside Analogue for the Expansion of the Triplax DNA Frorming Code with High Stability andSelectivity (2018)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Taniguchi
  • 学会等名: Asian 3 Roundtable on Nucleic Acids A3RONA 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Chemicalmodifications of aminopyridine unit of 2'-deoxyaminopyridinyl-pseudocytidine totune the recognition ability for the formation of the triplex DNA with CGinversion sites (2018)
  • 著者名/発表者名: Lei Wang, Yosuke Taniguchi, Hidenori Okamura, Shigeki Sasaki
  • 学会等名: 第45回国際核酸化学シンポジウム
  • 国際学会
• [学会発表] Developmentof C-nucleoside analogues for a TA base pair recognition in antiparallel triplex DNA (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Osuki, Yosuke Taniguchi, Yuya Magata, Shigeki Sasaki
  • 学会等名: 第45回国際核酸化学シンポジウム
  • 国際学会
• [学会発表] Development of the pseudo-dC derivatives for thre recognition of CG inversion sites by an antiparallel triplex DNA for the antigenestrategy (2018)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Taniguchi, Lei Wang, Hidenori Okamura, Shigeki Sasaki
  • 学会等名: Functional Nucleic Acids (FNA) PERTH 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Triplex DNA as an antigene methid: Design, synthesis and evaluation of articicial nucleic acid (2018)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Taniguchi
  • 学会等名: Kyushu University-University Malaya Pharmacy Symposium 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 三本鎖形成配列の拡張を目的としたTA塩基対認識可能なC-ヌクレオシド誘導体の合成と評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小薄 孝行、谷口 陽祐、真方 裕哉、佐々木 茂貴
  • 学会等名: 日本薬学会第139回年会
• [学会発表] 非ワトソンクリック型水素結合可能な人工核酸による非天然型3本鎖DNA形成とその核酸医薬への展開 (2018)
  • 著者名/発表者名: 谷口陽祐
  • 学会等名: 非ワトソン・クリック型核酸に関する九州地区セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 3本鎖DNA中のTA塩基対の認識を目指したC-ヌクレオシドの合成と3本鎖形成能評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 真方祐哉、谷口陽祐、岡村秀紀、佐々木茂貴
  • 学会等名: 日本薬学会第138回年会
• [学会発表] CpGアイランドを認識する人工ペプチド核酸の設計と合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 楊昊、谷口陽祐、岡村秀紀、Lei WANG、佐々木茂貴
  • 学会等名: 日本薬学会第138回年会
• [学会発表] 3 本鎖 DNA 中の TA 塩基対を選択的に認識可能な人工核酸の合成 (2017)
  • 著者名/発表者名: 真方祐哉、谷口陽祐、岡村秀紀、佐々木茂貴
  • 学会等名: 日本薬学会第137回年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] 核酸修復酵素阻害剤を目指した損傷類似人工核酸の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 谷口陽祐、尹貽貞、石卉、重松慶治、佐々木茂貴
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第12回年会、
• [学会発表] 3本鎖DNA中のTA塩基対の認識を目指した人工核酸の合成と3本鎖形成能評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 真方祐哉、谷口陽祐、岡村秀紀、佐々木茂貴
  • 学会等名: 第54回化学関連支部合同九州大会
• [学会発表] アンチジーン核酸創薬を志向した非天然型3本鎖DNA形成可能な核酸誘導体の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 谷口陽祐
  • 学会等名: 日本核酸医薬学会第3回年会
  • 招待講演
• [学会発表] ８位修飾７デアザグアノシン誘導体による核酸修復酵素阻害剤の創製 (2017)
  • 著者名/発表者名: 谷口陽祐、尹貽貞、石卉、重松慶治、佐々木茂貴
  • 学会等名: 第３５回メディシナルケミストリーシンポジウム、
• [学会発表] CG塩基対を選択的に認識する擬シチジン誘導体の合成と3本鎖DNA形成能の機能評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 谷口陽祐、岡村秀紀、王磊、佐々木茂貴
  • 学会等名: 第43回反応と合成の進歩シンポジウム
• [学会発表] Design and synthesis of peptide nucleic acids (PNA)for binding to CpG island (2017)
  • 著者名/発表者名: Hao Yang, Yosuke Taniguchi, Hidenori Okamura, LeiWang, Shigeki Sasaki
  • 学会等名: The 1st Annual Meeting of Japan Society of Nucleic Acids Chemistry
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of the 3-position modifications of the 2?-deoxyaminopyridinyl-pseudocytidine derivatives on the selectivity and stability of antiparallel triplex DNA with a CG inversion site (2017)
  • 著者名/発表者名: Lei Wang, Yosuke Taniguchi, Hidenori Okamura,Shigeki Sasaki
  • 学会等名: The 1st Annual Meeting of Japan Society of Nucleic Acids Chemistry
  • 国際学会
• [学会発表] DNA中のTA塩基対の認識を目指した C-ヌクレオシドの合成と機能評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 真方祐哉、谷口陽祐、岡村秀紀、佐々木茂貴
  • 学会等名: 第34回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] N2-フェニル置換グアノシン誘導体によるPhdG/GC3重鎖塩基対特異性の向上 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮﨑芽依、谷口陽祐、佐々木茂貴
  • 学会等名: 第３３回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2016-12-03
• [学会発表] 非天然型3本鎖DNA形成可能な擬シチジン誘導体の開発とアンチジーン核酸医薬の創製 (2016)
  • 著者名/発表者名: 谷口陽祐，岡村秀紀，佐々木茂貴
  • 学会等名: 第３４回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 筑波
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] アンチパラレル型3本鎖DNA形成可能な擬シチジン誘導体の開発と遺伝子発現制御法への展開 (2016)
  • 著者名/発表者名: 谷口陽祐、岡村秀紀、佐々木茂貴
  • 学会等名: 日本核酸医薬学会第2回年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-11-15
  • 招待講演
• [学会発表] Non-natural nucleoside derivatives for selective stabilization of the antiparallel triplex DNA with multiple inversion sites (2016)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Okamura, Yosuke Taniguchi andShigeki Sasaki
  • 学会等名: The First A3 Roundtable Meeting on Chemical Probe Research Hub
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-09-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Synthesis of the N2-substituted 2'-deoxyguanosine derivatives and the binding evaluation for the triplex DNA formation (2016)
  • 著者名/発表者名: Mei Miyazaki, Yosuke Taniguchi, Nozomu Matsueda and Shigeki Sasaki
  • 学会等名: 第43回国際核酸化学シンポジウム
  • 発表場所: 熊本
  • 国際学会
• [図書] Synthesis of Therapeutic Oligonucleotides (2018)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Taniguchi and Shigeki Sasaki
  • 総ページ数: 284
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9789811319112
• [備考] http://bioorg.phar.kyushu-u.ac.jp/index.html
• [備考] 九州大学薬学研究院 生物有機合成化学分野
  • URL: http://bioorg.phar.kyushu-u.ac.jp/index.html
• [備考] 九州大学大学院薬学研究院生物有機合成化学分野
  • URL: http://bioorg.phar.kyushu-u.ac.jp/index.html