| 研究課題/領域番号 |
16H05104
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
創薬化学
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| 研究機関 | 京都薬科大学 |
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研究代表者 |
赤路 健一 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (60142296)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2019年度)
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| 配分額 *注記 |
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2019年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
2018年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2017年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2016年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
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| キーワード | 医薬品化学 / 創薬 / プロテアーゼ / 阻害剤 / アルツハイマー病 / 新型コロナウイルス / 薬学 |
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| 研究成果の概要 |
アルツハイマー病に関わるプロテアーゼBACE1ならびにSARSに関わる3CL プロテアーゼの阻害剤の非ペプチド化を目的として、「環状化とプロテアーゼ相互作用部位の導入」および「Scaffoldヘテロ環への相互作用部位の導入」手法について検討した。
BACE1阻害剤開発研究では、適度な疎水性を有するオレフィン含有環状骨格の最適環サイズを特定しベータ位へのメチル基付加が阻害活性向上に極めて重要であることを見出した。SARS 3CLプロテアーゼ阻害剤開発研究では、新たな疎水性縮環型デカヒドロイソキノリン骨格およびオクタヒドロイソクロメン骨格が有効な阻害剤中心骨格として機能することを見出した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究により、疎水性相互作用に基づく適度な疎水性を持った新規な阻害剤中心骨格の創製に一般的に応用可能な独創的な手法を確立できた。本研究の遂行には、プロテアーゼ・阻害剤複合体構造解析結果をオンタイムで阻害剤設計にフィードバックでき、活性評価・構造解析まで一貫して行える研究体制が極めて有効であった。対象疾患はいずれも治療薬が開発されていない疾患で、治療薬につながるリード化合物創製は社会的にも極めて大きな意義を持つ。さらに、本研究でその有効性が確認された阻害剤設計手法は、パンデミックが危惧されている新型コロナウイルスの治療薬開発にも応用可能な一般性を持っており、この点でも大きな意義を持つ。
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