• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

基質配列の非ペプチド化に基づくプロテアーゼ阻害剤設計戦略の開拓

研究課題

研究課題/領域番号 16H05104
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 創薬化学
研究機関京都薬科大学

研究代表者

赤路 健一  京都薬科大学, 薬学部, 教授 (60142296)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2019年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
2018年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2017年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2016年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
キーワード医薬品化学 / 創薬 / プロテアーゼ / 阻害剤 / アルツハイマー病 / 新型コロナウイルス / 薬学
研究成果の概要

アルツハイマー病に関わるプロテアーゼBACE1ならびにSARSに関わる3CL プロテアーゼの阻害剤の非ペプチド化を目的として、「環状化とプロテアーゼ相互作用部位の導入」および「Scaffoldヘテロ環への相互作用部位の導入」手法について検討した。
BACE1阻害剤開発研究では、適度な疎水性を有するオレフィン含有環状骨格の最適環サイズを特定しベータ位へのメチル基付加が阻害活性向上に極めて重要であることを見出した。SARS 3CLプロテアーゼ阻害剤開発研究では、新たな疎水性縮環型デカヒドロイソキノリン骨格およびオクタヒドロイソクロメン骨格が有効な阻害剤中心骨格として機能することを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、疎水性相互作用に基づく適度な疎水性を持った新規な阻害剤中心骨格の創製に一般的に応用可能な独創的な手法を確立できた。本研究の遂行には、プロテアーゼ・阻害剤複合体構造解析結果をオンタイムで阻害剤設計にフィードバックでき、活性評価・構造解析まで一貫して行える研究体制が極めて有効であった。対象疾患はいずれも治療薬が開発されていない疾患で、治療薬につながるリード化合物創製は社会的にも極めて大きな意義を持つ。さらに、本研究でその有効性が確認された阻害剤設計手法は、パンデミックが危惧されている新型コロナウイルスの治療薬開発にも応用可能な一般性を持っており、この点でも大きな意義を持つ。

報告書

(5件)
  • 2019 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2018 実績報告書
  • 2017 実績報告書
  • 2016 実績報告書
  • 研究成果

    (28件)

すべて 2020 2019 2018 2017 2016 その他

すべて 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 1件、 査読あり 9件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (17件) (うち国際学会 4件、 招待講演 2件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Evaluation of an octahydroisochromene scaffold used as a novel SARS 3CL protease inhibitor2020

    • 著者名/発表者名
      oshizawa, S.; Hattori, Y.; Kobayashi, K.; Akaji, K.
    • 雑誌名

      Bioorg. Med. Chem.

      巻: 28 号: 4 ページ: 115273-115273

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2019.115273

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Convergent Synthesis of <i>trans</i>-2,6-Disubstituted Piperidine Alkaloid, (−)-<i>iso</i>-6-Spectaline by Palladium-Catalyzed Cyclization2019

    • 著者名/発表者名
      Kameda, R.; Sohma, T.; Kobayashi, K.; Uchiyama, R.; Nosaka, K.; Konno, H.; Kenichi Akaji, K.; Hattori, Y.
    • 雑誌名

      CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN

      巻: 67 号: 3 ページ: 253-257

    • DOI

      10.1248/cpb.c18-00817

    • NAID

      130007607123

    • ISSN
      0009-2363, 1347-5223
    • 年月日
      2019-03-01
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Evaluation of a non-prime site substituent and warheads combined with a decahydroisoquinolin scaffold as a SARS 3CL protease inhibitor2019

    • 著者名/発表者名
      Ohnishi Kouji、Hattori Yasunao、Kobayashi Kazuya、Akaji Kenichi
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry

      巻: 27 号: 2 ページ: 425-435

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2018.12.019

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structure-Activity Relationship Study of Cyclic Pentapeptide Ligands for Atypical Chemokine Receptor 3 (ACKR3)2018

    • 著者名/発表者名
      Sekiguchi Haruka、Kuroyanagi Tomoko、Rhainds David、Kobayashi Kazuya、Kobayashi Yuka、Ohno Hiroaki、Heveker Nikolaus、Akaji Kenichi、Fujii Nobutaka、Oishi Shinya
    • 雑誌名

      Journal of Medicinal Chemistry

      巻: 61 号: 8 ページ: 3745-3751

    • DOI

      10.1021/acs.jmedchem.8b00336

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Effects of replacement and addition of an amino acid contained in a cyclic peptide corresponding to a β-hairpin loop sequence of human EGF receptor2017

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi K, Mizuguchi T, Hattori Y, Ohara N, Ninomiya R, Iida M, Ooe H, Yamazaki Y, Takata M, Tamamura H, Akaji K
    • 雑誌名

      Journal of Peptide Science

      巻: 印刷中 号: 7-8 ページ: 581-586

    • DOI

      10.1002/psc.3004

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Synthesis and evaluation of phenylisoserine derivatives for the SARS-CoV 3CL protease inhibitor2017

    • 著者名/発表者名
      Konno Hiroyuki、Onuma Takumi、Nitanai Ikumi、Wakabayashi Masaki、Yano Shigekazu、Teruya Kenta、Akaji Kenichi
    • 雑誌名

      Bioorg. Med. Chem. Lett.

      巻: 27 号: 12 ページ: 2746-2751

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2017.04.056

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structural basis for the development of SARS 3CL protease inhibitors from a peptide mimic to an aza-decaline scaffold2016

    • 著者名/発表者名
      Teruya, K.; Hattori, Y.; Shimamoto, Y.; Kobayashi, K.; Sanjoh, A.; Nakagawa, A.; Yamashita, E.; Akaji, K.
    • 雑誌名

      Peptide Science

      巻: 106 号: 4 ページ: 391-403

    • DOI

      10.1002/bip.22773

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Design and synthesis of a series of serine derivatives as small molecule inhibitors of the SARS coronavirus 3CL protease2016

    • 著者名/発表者名
      Konno, H.; Wakabayashi, M.; Takanuma, D.; Saito, Y.; Akaji, K.
    • 雑誌名

      Bioorganic and Medicinal Chemistry

      巻: 24 号: 6 ページ: 1241-1254

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2016.01.052

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A dimer model of human calcitonin 13-32 forms an α-helical structure and robustly aggregates in 50% aqueous 2,2,2-trifluoroethanol solution2016

    • 著者名/発表者名
      Kawashima, H.; Katayama, M.; Yoshida, R.; Akaji, K.; Asano, A.; Doi, M.
    • 雑誌名

      Journal of Peptide Science

      巻: 22 号: 7 ページ: 480-484

    • DOI

      10.1002/psc.2891

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Design and evaluation of functional molecules interacting with Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)2019

    • 著者名/発表者名
      Kenichi Akaji
    • 学会等名
      2019 Research Day and International Conference at National Taiwan University
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] ペプチド化学を基盤とするプロテアーゼ阻害剤の設計・合成と評価2019

    • 著者名/発表者名
      赤路健一
    • 学会等名
      日本農芸化学会2019年度大会 (東京)
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Synthesis and evaluation of novel BACE1 inhibitors based on the N-amidino nitrogen-containing ring structure2018

    • 著者名/発表者名
      Kazuya Kobayashi, Daiki Joho, Chinami Taniguchi, Misaki Tanaka, Rani Kimura, Kaho Komurasaki, Yuki Kawasaki, Yasunao Hattori, Kenichi Akaji
    • 学会等名
      256th ACS National Meeting & Exposition (Boston, USA)
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 新規相互作用部位を導入したデカヒドロイソキノリン型SARS 3CLプロテアーゼ阻害剤の設計と合成2018

    • 著者名/発表者名
      大西康司、三谷勇人、嶋本康広、小林数也、服部恭尚、赤路健一
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会 (金沢)
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] オクタヒドロイソクロメン型SARS 3CLプロテアーゼ阻害剤の設計と評価2018

    • 著者名/発表者名
      吉澤慎一郎、足尾真美、越野裕貴、山中優季、小林数也、服部恭尚、赤路健一:
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会 (金沢)
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 大環状BACE1阻害剤の合成と活性評価2018

    • 著者名/発表者名
      大谷拓也、小林数也、服部恭尚、赤路健一
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会 (金沢)
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 新規相互作用部位を導入したオクタヒドロイソクロメン型SARS 3CLプロテアーゼ阻害剤の設計と合成2018

    • 著者名/発表者名
      藤原采耶花、大西康司、吉澤慎一郎、濱本凪彩、小林数也、服部恭尚、赤路健一
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会 (金沢)
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] オクタヒドロイソクロメン骨格を基盤とする縮環型SARS 3CLプロテアーゼ阻害剤の合成2017

    • 著者名/発表者名
      吉澤慎一郎、足尾真美、越野裕貴、山中優季、小林数也、服部恭尚、赤路健一
    • 学会等名
      日本薬学会第137年会 (仙台)
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] デカヒドロイソキノリン骨格を基盤とする新規縮環型SARS 3CLprotease阻害剤の設計と合成2017

    • 著者名/発表者名
      大西康司、嶋本康広、小林数也、服部恭尚、照屋健太、赤路健一
    • 学会等名
      日本薬学会第137年会 (仙台)
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] N-アミジノピペリジン型BACE1阻害剤の合成2017

    • 著者名/発表者名
      城寳大輝、小林数也、服部恭尚、赤路健一
    • 学会等名
      日本薬学会第137年会 (仙台)
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] オクタヒドロイソクロメン骨格を有するSARS 3CLプロテアーゼ阻害剤の合成研究2017

    • 著者名/発表者名
      越野裕貴、吉澤慎一郎、足尾真美、山中優季、山本侑人、小林数也、服部恭尚、赤路健一
    • 学会等名
      第67回日本薬学会近畿支部総会・大会 (兵庫)
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] N-アミジノ含窒素環状骨格を基盤とするBACE1阻害剤の探索研究2017

    • 著者名/発表者名
      小林数也、城寳大輝、谷口智奈美、田中美咲、木村蘭希、川崎友紀、服部恭尚、赤路健一
    • 学会等名
      第43回反応と合成の進歩シンポジウム (富山)
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] オクタヒドロイソクロメン骨格構築を基盤とする縮環型SARS 3CLプロテアーゼ阻害剤の合成2016

    • 著者名/発表者名
      吉澤慎一郎、服部恭尚、小林数也、大西康司、足尾真美、越野裕貴、山中優季、赤路健一
    • 学会等名
      第42回反応と合成の進歩シンポジウム
    • 発表場所
      静岡市、清水文化会館マリナート
    • 年月日
      2016-11-07
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] HEA型BACE1阻害剤の構造最適化を目指した合成法の開拓2016

    • 著者名/発表者名
      小林数也、出口綾香、菊池真理、井尻咲、服部恭尚、赤路健一
    • 学会等名
      第66回日本薬学会近畿支部大会
    • 発表場所
      大阪府高槻市、大阪薬科大学
    • 年月日
      2016-10-15
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] デカヒドロイソキノリン骨格を基盤とする新規縮環型SARS 3CLプロテアーゼ阻害剤の設計・合成と複合体解析2016

    • 著者名/発表者名
      大西康司、服部恭尚、小林数也、嶋本康広、照屋健太、三城明、赤路健一
    • 学会等名
      第46回複素環化学討論会
    • 発表場所
      金沢市、金沢歌劇座
    • 年月日
      2016-09-26
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] Structure Activity Relationship Study for P1-P1’ Site of Transition State Mimic Inhibitors for BACE12016

    • 著者名/発表者名
      Kazuya Kobayashi, Yasunao Hattori, Kenta Teruya, Akira Sanjoh, Atsushi Nakagawa, Eiki Yamashita, Kenichi Akaji
    • 学会等名
      34th European Peptide Symposium/8th International Peptide Symposium
    • 発表場所
      Leipzig, Germany
    • 年月日
      2016-09-03
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Synthesis and Evaluation of Substrate-based BACE1 Inhibitors2016

    • 著者名/発表者名
      Kazuya Kobayashi, Yasunao Hattori, Ayaka Deguchi, Yukie Nohara, Tomomi Akiyama, Kenta Teruya, Akira Sanjoh, Athsushi Nakagawa, Eiki Yamashita, Kenichi Akaji
    • 学会等名
      20th Korean Peptide Protein Society Symposium
    • 発表場所
      Yangyang, Korea
    • 年月日
      2016-06-24
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [備考] 京都薬科大学・薬品化学分野

    • URL

      http://labo.kyoto-phu.ac.jp/yakuhin/index.html

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [備考] 京都薬科大学薬品化学分野ホームページ

    • URL

      http://labo.kyoto-phu.ac.jp/yakuhin/index.html

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書 2017 実績報告書 2016 実績報告書

URL: 

公開日: 2016-04-21   更新日: 2021-02-19  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi