研究課題
基盤研究(B)
体内突然変異検出用遺伝子導入動物gpt deltaマウスに、酸化ストレス誘導剤・臭素酸カリウムを経口投与し突然変異を解析した。その結果、小腸で5’-TGAA-3’の配列のグアノシン残基(dG)にG-to-T transversion(点突然変異の一種)が発生していたが、さらに、このdGに8-オキソデオキシグアノシンが生成していることを見出した。また、DNAミスマッチ修復酵素・Msh2が欠失したgpt deltaマウスを作出し、臭素酸カリウムを投与したところ、アデノシン残基(A)が連続した配列で1塩基のAの欠失や挿入が観察され、この点突然変異も酸化ストレスの誘導を特徴づけることが明らかになった。
酸化ストレスによる酸化的DNA損傷の発生は、発がんと強い関連性があるとされるが、活性酸素種が「ゲノム DNA 上のどのような位置で高頻度にDNA損傷を引き起こし、突然変異誘導して発がんに至るか?」といった課題は未解決である。臭素酸カリウムの投与によりマウス小腸に発生した腫瘍において、がん原性遺伝子(Apc)に5’-T(A)GAA-3’での点突然変異が発生していることはすでに知られているが、酸化ストレスが5’-TGAA-3’など特定の塩基配列上で8-オキソデオキシグアノシン(8-oxo-dG)を生成し、さらに、突然変異を誘発して、腫瘍発生の原因となることを示唆する知見を初めて得ることができた。
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