三量体Gタンパク質G12/13を介した生理活性脂質の生体制御

• 研究課題/領域番号: 16H05136
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 石井 聡 秋田大学, 医学系研究科, 教授 (10300815)
• 研究分担者: 丸山 貴司 秋田大学, 医学系研究科, 准教授 (10622524) ; 安田 大恭 秋田大学, 医学系研究科, 助教 (70594951) ; 赤星 軌征 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (70534551) ; 大戸 貴代 秋田大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80511378)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2018年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2017年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2016年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: シグナル伝達 / LPA / リゾフォスファチジン酸 / 脂質

研究成果の概要

白色脂肪細胞の分化及び機能が、三量体Gタンパク質G12/13と共役するリゾホスファチジン酸（LPA）の第四受容体（LPA4）によって制御されることが、LPA4ノックアウトマウスのin vivo及びin vitro解析により明らかとなった。分子機序として、LPA4シグナルはPPARγの発現や機能を阻害することが示された。この機序によってLPA4は、肥満時に認められる慢性炎症や線維化を伴う白色脂肪組織の過度なリモデリングに寄与すると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

LPA4シグナルによる白色脂肪細胞の分化や機能の抑制は、白色脂肪組織が多量の脂肪を蓄積するときに起きる過度なリモデリングとそれに伴う組織の慢性炎症の原因となる。今後LPA4について、KOマウスのさらなる解析に加えて選択的アゴニストやアンタゴニストの開発が進めば、肥満に伴うインスリン抵抗性（2型糖尿病）に対する新しい治療法の創出につながることが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Academia Sinica/National Central University(台湾)
• [雑誌論文] Molecular mechanism of lysophosphatidic acid-induced hypertensive response (2019)
  • 著者名/発表者名: Kano, K., Matsumoto, H., Inoue, A., Yukiura, H., Kanai, M., Chun, J., Ishii, S., Shimizu, T., and Aoki, J.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 2662-2662
  • DOI: 10.1038/s41598-019-39041-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Non-EDG型LPA受容体 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石井 聡、柳田 圭介
  • 雑誌名: 生化学 巻: 90 号: 5 ページ: 596-608
  • DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2018.900596
  • ISSN: 0037-1017
  • 年月日: 2018-10-25
• [雑誌論文] The Gα12/13-coupled receptor LPA4 limits proper adipose tissue expansion and remodeling in diet-induced obesity (2018)
  • 著者名/発表者名: Yanagida Keisuke、Igarashi Hidemitsu、Yasuda Daisuke、Kobayashi Daiki、Ohto-Nakanishi Takayo、Akahoshi Noriyuki、Sekiba Atsushi、Toyoda Tsudoi、Ishijima Tomoko、Nakai Yuji、Shojima Nobuhiro、Kubota Naoto、Abe Keiko、Kadowaki Takashi、Ishii Satoshi、Shimizu Takao
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 3 号: 24 ページ: 397293-397293
  • DOI: 10.1172/jci.insight.97293
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] リゾホスファチジン酸（LPA）を 介した骨髄ニッチの制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石井聡、五十嵐秀光
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 70 ページ: 221-228
• [雑誌論文] LPA5 signaling is involved in multiple sclerosis-mediated neuropathic pain in the cuprizone mouse model (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsukahara Ryoko、Yamamoto Shinji、Yoshikawa Keisuke、Gotoh Mari、Tsukahara Tamotsu、Neyama Hiroyuki、Ishii Satoshi、Akahoshi Noriyuki、Yanagida Keisuke、Sumida Hayakazu、Araki Masatake、Araki Kimi、Yamamura Ken-ichi、Murakami-Murofushi Kimiko、Ueda Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 136 号: 2 ページ: 93-96
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2018.01.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lysophosphatidic acid receptor 4 activation augments drug delivery in tumors by tightening endothelial cell-cell contact. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takara K., Eino D., Ando K., Yasuda D., Naito H., Tsukada Y., Iba T., Wakabayashi T., Muramatsu F., Kidoya H., Fukuhara S., Mochizuki N., Ishii S., Kishima H., Takakura N.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 20 号: 9 ページ: 2072-2086
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.07.080
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of optineurin as an interleukin-1 receptor-associated kinase 1-binding protein and its role in regulation of MyD88-dependent signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanishima, M., Takashima, S., Honda, A., Yasuda, D., Tanikawa, T., Ishii, S., and MaruYama, T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 292 号: 42 ページ: 17250-17257
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.813899
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of TRPV1 and TDAG8 in pruriception associated with noxious acidosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Lin, S.-H., Steinhoff, M., Ikoma, A., Chang, Y.-C., Cheng, Y.-R., Kopparaju, R.C., Ishii, S., Sun, W.-H., and Chen, C.-C.
  • 雑誌名: J. Invest. Dermatol. 巻: 137 号: 1 ページ: 170-178
  • DOI: 10.1016/j.jid.2016.07.037
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] TDAG8 involved in initiating inflammatory hyperalgesia and establishing hyperalgesic priming in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Dai, S.-P., Huang, Y.-H., Chang, C.-J., Huang, Y.-F., Hsieh, W.-S., Tabata, Y., Ishii, S., and Sun, W.-H.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 41415-41415
  • DOI: 10.1038/srep41415
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Lysophosphatidic acid receptors LPA4 and LPA6 differentially promote lymphocyte transmigration across high endothelial venules in lymph nodes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hata E, Sasaki N, Takeda A, Tohya K, Umemoto E, Akahoshi N, Ishii S, Bando K, Abe T, Kano K, Aoki J, Hayasaka H, Miyasaka M
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: なし 号: 6 ページ: 283-292
  • DOI: 10.1093/intimm/dxv072
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Blood-brain barrier permeability of ginkgolide: Comparison of the behavior of PET probes 7a-[18F]fluoro- and 10-O-p-[11C]methylbenzyl ginkgolide B in monkey and rat brains. (2016)
  • 著者名/発表者名: Doi, H., Sato, K., Shindou, H., Sumi, K., Koyama, H., Hosoya, T., Watanabe, Y., Ishii, S., Tsukada, H., Nakanishi, K., and Suzuki, M.
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 24 号: 21 ページ: 5148-5157
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2016.08.032
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] リゾホスファチジン酸受容体LPA4の脂肪細胞における機能 (2018)
  • 著者名/発表者名: 柳田圭介、安田大恭、小林大礎、清水孝雄、石井聡
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] LPA5による接触性皮膚炎の制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 丸山貴司、石井聡
  • 学会等名: 第60回日本脂質生化学会
• [学会発表] Gα12/13-coupled LPA receptors mediate novel angiogenesis mechanism (2017)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Yasuda and Satoshi Ishii
  • 学会等名: ASEB Summer Research Conferences; Lysophospholipid and Related Mediators: From Bench to Clinic
  • 国際学会
• [学会発表] リゾホスファチジン酸による血管新生調節機序 (2017)
  • 著者名/発表者名: 安田大恭, 石井 聡
  • 学会等名: 第59回日本脂質生化学会大会
• [学会発表] リゾホスファチジン酸受容体LPA5を介したT細胞の分化運命決定機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 丸山貴司, 大戸貴代, 石井 聡
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [学会発表] Gα12/13共役型リゾホスファチジン酸受容体が調節する血管新生の分子機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 安田大恭, 石井 聡
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [学会発表] 三量体型Ｇタンパク質Ｇα12/13を介した脂質メディエーターによる生体制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 石井聡
  • 学会等名: 第81回秋田県医学会総会
  • 発表場所: 秋田県総合保健センター
  • 年月日: 2016-11-23
  • 招待講演
• [学会発表] リゾホスファチジン酸（LPA）受容体の細胞分化制御機能 (2016)
  • 著者名/発表者名: 石井聡
  • 学会等名: 日本脂質栄養学会 第25回大会
  • 発表場所: 秋田市にぎわい交流館あう
  • 年月日: 2016-09-17
  • 招待講演
• [備考] プレス発表資料
  • URL: http://rproxy.akita-u.ac.jp/honbu/event/img/pro30742_01_dl.pdf