弾性線維の形成と再生の分子機構

• 研究課題/領域番号: 16H05145
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 関西医科大学
• 研究代表者: 中邨 智之 関西医科大学, 医学部, 教授 (20362527)
• 研究協力者: 赤間 智也 ; 影島 賢巳
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2018年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2017年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2016年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 細胞外マトリックス / 弾性線維 / 老化 / 再生 / 細胞・組織 / 再生医学

研究成果の概要

弾性線維は、皮膚・動脈・肺など伸び縮みする組織に多くあって、その伸縮性を担う細胞外マトリックスである。加齢に伴う弾性線維の劣化が皮膚のたるみ・動脈の硬化・肺気腫などの原因となるが、弾性線維が再生されることはないとされている。本研究では、我々が弾性線維形成に関与することを見出した分泌タンパク質Fibulin-4, 5, LTBP-2, 4の生体内でのはたらきを分子レベルで研究し、弾性線維再生の基盤となる知見を得た。

研究成果の学術的意義や社会的意義

老化に伴って私達の体は伸縮性を失ってゆく。皮膚はたるみ、動脈は硬くなり、肺が縮みにくくなって呼吸機能が低下する。これらは、伸縮性を担う弾性線維が劣化・断裂していくことに起因する。弾性線維のターンオーバーは極めて遅く、成長期を過ぎると弾性線維は再生されないとされるが、その理由はわかっていない。本研究は、弾性線維がどのようにして作られるのか、そのしくみの一端を明らかにしたものであり、弾性線維再生に必要な基盤的知識となるものである。

研究成果

• [国際共同研究] University of Cologne(ドイツ)
• [国際共同研究] Washington University(米国)
• [雑誌論文] Role of thrombospondin-1 in mechanotransduction and development of thoracic aortic aneurysm in mouse and humans. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamashiro Y, Thang BQ, Shin SJ, Lino CA, Nakamura T, Kim J, Sugiyama K, Tokunaga C, Sakamoto H, Osaka M, Davis EC, Wagenseil JE, Hiramatsu Y and Yanagisawa H.
  • 雑誌名: Circulation Research 巻: 123(6) 号: 6 ページ: 660-672
  • DOI: 10.1161/circresaha.118.313105
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Roles of short fibulins, a family of matricellular proteins, in lung matrix assembly and disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T
  • 雑誌名: Matrix Biol 巻: 印刷中 ページ: 21-33
  • DOI: 10.1016/j.matbio.2018.02.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of LTBP-4 in alveolarization, angiogenesis and fibrosis in lungs. (2017)
  • 著者名/発表者名: Bultmann-Mellin I, Dinger K, Debuschewitz C, Loewe KMA, Melcher Y, Plum MTW, Appel S, Rappl G, Willenborg S, Schauss AC, Jungst C, Kruger M, Dressler S, Nakamura T, Wempe F, Alejandre Alcazar MA, Sterner-Kock A
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 巻: 313 号: 4 ページ: L687-L698
  • DOI: 10.1152/ajplung.00031.2017
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Latent TGF-β binding protein 2 and 4 have essential overlapping functions in microfibril development. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujikawa Y, Yoshida H, Inoue T, Ohbayashi T, Noda K, von Melchner H, Iwasaka T, Shiojima I, Akama TO, Nakamura T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 43714-43714
  • DOI: 10.1038/srep43714
  • NAID: 120006358789
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MicroRNA-33 Controls Adaptive Fibrotic Response in the Remodeling Heart by Preserving Lipid Raft Cholesterol. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishiga M, Horie T, Kuwabara Y, Nagao K, Baba O, Nakao T, Nishino T, Hakuno D, Nakashima Y, Nishi H, Nakazeki F, Ide Y, Koyama S, Kimura M, Hanada R, Nakamura T, Inada T, Hasegawa K, Conway SJ, Kita T, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: - 号: 5 ページ: 835-847
  • DOI: 10.1161/circresaha.116.309528
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel magnetic indenter for rheological analysis of thin biological sheet for regenerative medicine. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kageshima M, Maruyama T, Akama T, Nakamura T
  • 雑誌名: Rev Sci Instrum 巻: 87 号: 7 ページ: 074302-074302
  • DOI: 10.1063/1.4959268
  • 査読あり
• [学会発表] Roles of Fibulin-4 and 5 in arterial stiffness and aneurysm (2019)
  • 著者名/発表者名: 中邨智之
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 弾性線維再生能はなぜ失われるのか？ 加齢皮膚と日光弾性線維症における弾性線維形成因子の発現 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中邨智之
  • 学会等名: エラスチン・関連分子研究会第3回学術集会
• [学会発表] 生体の伸縮性を生み出すしくみ ～弾性線維形成の分子機構～ (2018)
  • 著者名/発表者名: 中邨智之
  • 学会等名: 日本香粧品学会 第43回教育セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 弾性線維形成の分子機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中邨智之
  • 学会等名: 第50回日本結合組織学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Fibulin-4, a matricellular protein, is essential for the activity of lysyl oxidase, a key enzyme for cross-linking collagens and elastin. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Kitagawa K, Noda K, Yamauchi M, Ogra Y, Taniguchi H, Mecham P.R.
  • 学会等名: the 8th TAKAO international symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Essential function of Fibulin-4 in lysyl oxidase activation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Elastin and Elastic Fiber
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Latent TGFβ binding protein-2 is essential for the stable structure of ciliary zonule microfibrils. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T
  • 学会等名: Wakayama Medical University International Symposium: Cataract surgery in exfoliation syndrome
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 弾性線維形成の分子機構 ～弾性線維形成分子と多臓器疾患～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 中邨智之
  • 学会等名: エラスチン・関連分子研究会 第2回学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 生体組織の伸縮性を生み出すしくみ ～弾性線維形成の分子機構とその破綻による多臓器疾患～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 中邨智之
  • 学会等名: 第13回加齢皮膚医学研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Latent TGFβ-binding protein 2 is essential for the stable structure of ciliary zonule microfibrils. (2016)
  • 著者名/発表者名: 中邨智之
  • 学会等名: ISER2016 (XXII Biennial Meeting of the International Society for Eye Research)
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
  • 年月日: 2016-09-25
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ミクロフィブリルと弾性線維の形成機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中邨智之
  • 学会等名: 第48回日本結合組織学会学術大会
  • 発表場所: 長崎大学（長崎）
  • 年月日: 2016-06-24
  • 招待講演
• [学会発表] 弾性線維の形成と再生の分子機構 ～弾性線維と皮膚疾患の関わり～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 中邨智之
  • 学会等名: 第115回日本皮膚科学会総会
  • 発表場所: 京都国際会館（京都）
  • 年月日: 2016-06-03
  • 招待講演
• [学会発表] 毛様小帯ミクロフィブリルの形成におけるLTBP-2の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中邨智之
  • 学会等名: 第120回 日本眼科学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（仙台）
  • 年月日: 2016-04-07
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanism of elastic fiber assembly. (2016)
  • 著者名/発表者名: 中邨智之
  • 学会等名: The 17th Annual Meeting of Society for Photoaging Research
  • 発表場所: 神戸臨床研究情報センター（神戸）
  • 国際学会 / 招待講演