非小胞輸送型オートファジーの生理・病態生理的意義

• 研究課題/領域番号: 16H05146
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 株田 智弘 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第四部, 室長 (70535765)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2019年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2018年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2017年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2016年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: オートファジー / RNautophagy / リソソーム / RNA分解 / 膜透過型オートファジー / ライソゾーム / lysosome / autophagy / オートファジー系 / 細胞内分解 / 蛋白質分解 / DNautophagy / RDA / CMA / シャペロン介在性オートファジー

研究成果の概要

RNautophagyにおけるputative transporter SIDT2の制御機構を明らかにした。また、SIDT2の細胞質側ドメインはarginine rich motifを介してハンチントン病の原因遺伝子であるHTT mRNAの直接結合すること、結合はpolyQ依存的であること、HTT mRNAはRNautophagyの基質となって分解されることを見いだした。SIDT2 KOマウスの詳細な解析やヒトの疾患家系におけるSIDT2変異の探索を行ない、SIDT2の機能異常により発症する病態を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、これまで不明であった新規オートファジーの生理・病態生理的意義の解明が進んだ。本研究結果から、RNautophagyは翻訳中あるいは翻訳前のmRNAを分解することができると考えられ、神経変性疾患など疾患の原因となるタンパク質の量を低下させるためにRNautophagyの活性化が応用できる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Cytosolic domain of SIDT2 carries an arginine-rich motif that binds to RNA/DNA and is important for the direct transport of nucleic acids into lysosomes (2020)
  • 著者名/発表者名: Hase Katsunori、Contu Viorica Raluca、Kabuta Chihana、Sakai Ryohei、Takahashi Masayuki、Kataoka Naoyuki、Hakuno Fumihiko、Takahashi Shin-Ichiro、Fujiwara Yuuki、Wada Keiji、Kabuta Tomohiro
  • 雑誌名: Autophagy 巻: NO 号: 11 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1080/15548627.2020.1712109
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 核酸を標的とする膜透過型オートファジー (2019)
  • 著者名/発表者名: 株田 智弘、Contu Viorica Raluca
  • 雑誌名: 生化学 巻: 91 号: 5 ページ: 620-625
  • DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2019.910620
  • ISSN: 0037-1017
  • 年月日: 2019-10-25
• [雑誌論文] 核酸を分解する新規細胞内分解経路の発見とその分子メカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 株田智弘
  • 雑誌名: 日生研たより（NIBS LETTER） 巻: 65 ページ: 3-7
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Lysosomal targeting of SIDT2 via multiple YxxΦ motifs is required for SIDT2 function in the process of RNautophagy (2017)
  • 著者名/発表者名: Contu Viorica Raluca、Hase Katsunori、Kozuka-Hata Hiroko、Oyama Masaaki、Fujiwara Yuuki、Kabuta Chihana、Takahashi Masayuki、Hakuno Fumihiko、Takahashi Shin-Ichiro、Wada Keiji、Kabuta Tomohiro
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 130 号: 17 ページ: 2843-2853
  • DOI: 10.1242/jcs.202481
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SIDT2 mediates gymnosis, the uptake of naked single-stranded oligonucleotides into living cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Contu VR, Kabuta C, Hase K, Fujiwara Y, Wada K, Kabuta T
  • 雑誌名: RNA Biology 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 1534-1543
  • DOI: 10.1080/15476286.2017.1302641
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lysosomal membrane protein SIDT2 mediates the direct uptake of DNA by lysosomes (2017)
  • 著者名/発表者名: Aizawa S, Contu VR, Fujiwara Y, Hase K, Kikuchi H, Kabuta C, Wada K, Kabuta T.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 13 号: 1 ページ: 218-222
  • DOI: 10.1080/15548627.2016.1248019
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lysosomal degradation of intracellular nucleic acids-multiple autophagic pathways (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Y, Wada K, Kabuta T.
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 161 ページ: 145-154
  • DOI: 10.1093/jb/mvw085
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 新しい膜透過型オートファジーの分子機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 株田智弘
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] RNautophagyの細胞内基質 (2018)
  • 著者名/発表者名: 株田智弘
  • 学会等名: 第11回オートファジー研究会
• [学会発表] 新しいタイプのオーファジー：発見・メカニズム・生物学的意義・神経疾患治療への応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 株田智弘
  • 学会等名: NCNP-TUAT 若手研究シンポジウム2018夏
  • 招待講演
• [学会発表] 核酸を分解する非小胞輸送型オートファジー ーその発見と解明への挑戦ー (2017)
  • 著者名/発表者名: 株田智弘
  • 学会等名: 第33回 高峰カンファレンス
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2017-03-13
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanisms of RNautophagy DNautophagy (2017)
  • 著者名/発表者名: Kabuta T
  • 学会等名: KSAP Annual convention 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 非小胞輸送型オートファジーRNautophagy/DNautophagyの分子メカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 株田智弘
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
  • 招待講演
• [図書] 医学のあゆみ「オートファジー-分子機構・生物学的意義・疾患との関わりー」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 株田智弘
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医歯薬出版
• [図書] The オートファジー 研究者たちの集大成が見える最新ビジュアルテキスト (2017)
  • 著者名/発表者名: 水島 昇
  • 総ページ数: 224
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758103657