RNA代謝調節機構の破綻による疾患発症の分子機構解明

• 研究課題/領域番号: 16H05154
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 大分大学
• 研究代表者: 花田 俊勝 大分大学, 医学部, 教授 (10363350)
• 研究分担者: 花田 礼子 大分大学, 医学部, 教授 (00343707)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2019年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2017年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
• キーワード: RNA / 希少疾患 / 遺伝性神経変性疾患 / RNA代謝 / 動物疾患モデル / 橋小脳低形成 / 遺伝性疾患 / 神経変性疾患 / 疾患モデル動物 / 遺伝学 / 脳神経疾患

研究成果の概要

本研究では、tRNA代謝機構が関与する神経変性症の分子機構と、新規RNAキナーゼ分子NOL9の生体内機能について研究を行なった。神経細胞死の原因として報告のある様々なtRNA断片について、in vitroおよびin vivoモデルを用いて解析を行なったところ、チロシンtRNAから生じる5'Tyr-tRFがp53依存性の神経細胞死を惹起することが判明した。NOL9について、マウス線維芽細胞や無細胞タンパク質発現系による組換えタンパク質を用いたin vitro kinase assayにて検証を行なったが、NOL9分子には全くキナーゼ活性を認めず、既報とは異なる意外な結果であった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究において、チロシンtRNAから生じるsmall RNAが神経細胞死を惹起し、神経変性疾患の原因になることを示した。また、このsmall RNAはPKM2を結合することでPKM2自体の機能やそれが関与するシグナル伝達機構に影響を及ぼす可能性がある。このように、新たな希少難治性疾患の分子病態メカニズムが明らかになったことで、治療創薬につながる可能性が示された。また、新たな神経細胞死の病態メカニズムが明らかになったことで、高齢社会で社会問題となっているパーキンソン病やアルツハイマー病に対する新たな治療につながる可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] IMBA(オーストリア)
• [国際共同研究] University of British Columbia(カナダ)
• [雑誌論文] Cocaine has some effect on Neuromedin U expressing neurons related to the brain reward system. (2020)
  • 著者名/発表者名: Anan M, Higa R, Shikano K, Shide M, Soda A, Apolinario MEC, Mori K, Shin T, Miyazato M, Mimata H, Hikida T, Hanada T, Nakao K, Kangawa K, Hanada R
  • 雑誌名: Heliyon 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tyrosine pre-transfer RNA fragments are linked to p53-dependent neuronal cell death via PKM2 (2020)
  • 著者名/発表者名: Inoue Masanori、Hada Kazumasa、Shiraishi Hiroshi、Yatsuka Hiroyuki、Fujinami Hiroyuki、Morisaki Ikuko、Nishida Yoshihiro、Matsubara Etsuro、Ishitani Tohru、Hanada Reiko、Matsumoto Masaki、Penninger Josef M.、Ihara Kenji、Hanada Toshikatsu
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: May 3 号: 3 ページ: 155-163
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.02.157
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CLP1 acts as the main RNA kinase in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujinami H, Shiraishi H, Hada K, Inoue M, Morisaki I, Higa R, Shin T, Kobayashi T, Hanada R, Penninger JM, Mimata H, Hanada T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 525 号: 1 ページ: 129-134
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.02.066
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] AIF-regulated oxidative phosphorylation supports lung cancer development (2019)
  • 著者名/発表者名: Rao S, Mondragon L, Pranjic B, Hanada T, Stoll G, Sica V,Modjtahedi N, Pai TP, Onji M, Uribesalgo I, Hanada R, Koglgruber R, Cronin SJ, Kroemer G, Penninger JM et al.
  • 雑誌名: Cell Res. 2019 Jul;29(7):579-591. doi: 10.1038/s41422-019-0181-4. Epub 2019 May 27. 巻: 29 号: 7 ページ: 579-591
  • DOI: 10.1038/s41422-019-0181-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tricarboxylic acid cycle activity suppresses acetylation of mitochondrial proteins during early embryonic development in Caenorhabditis elegans. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hada Kazumasa、Hirota Keiko、Inanobe Ai、Kako Koichiro、Miyata Mai、Araoi Sho、Matsumoto Masaki、Ohta Reiya、Arisawa Mitsuhiro、Daitoku Hiroaki、Hanada Toshikatsu、Fukamizu Akiyoshi
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 294 号: 9 ページ: 3091-3099
  • DOI: 10.1074/jbc.ra118.004726
  • NAID: 120007133475
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD105 maintains the thermogenic program of beige adipocytes by regulating Smad2 signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Higa R, Hanada T, Teranishi H, Miki D, Seo K, Hada K, Shiraishi H, Mimata H, Hanada R, Kangawa K, Murai T, Nakao K.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Endocrinology 巻: 印刷中 ページ: 184-193
  • DOI: 10.1016/j.mce.2018.03.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of neuromedin U in accelerating of non-alcoholic steatohepatitis in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Teranishi Hitoshi、Hayashi Masafumi、Higa Ryoko、Mori Kenji、Miyazawa Takashi、Hino Jun、Amano Yuichiro、Tozawa Ryuichi、Ida Takanori、Hanada Toshikatsu、Miyazato Mikiya、Hanada Reiko、Kangawa Kenji、Nakao Kazuwa
  • 雑誌名: Peptides 巻: 99 ページ: 134-141
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2017.09.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The tumor suppressor Hace1 is a critical regulator of TNFR1-mediated cell fate. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tortola L, Nitsch R, Bertrand MJ, Kogler M, Redouane Y, Kozieradzki I, Uribesalgo I, Fennell LM, Daugaard M, Klug H, Wirnsberger G, Wimmer R, Perlot T, Sarao R, Rao S, Hanada T, Takahashi N, Kernbauer E, Demiroz D, Superti-Furga G, Decker T, Pichler A, Ikeda F, Kroemer G, Vandenabeele P, Sorensen PH, Penninger JM
  • 雑誌名: Cell reports 巻: 15 ページ: 1481-1492
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Physiological function of VRK 2 in zebrafish model. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ryohei Umeda, Kazumasa Hada, Kenshiro Shikano, Ryoko Higa, Hirotaro Urushibata, Hiroshi Shiraishi, Toshikatsu Hanada, Reiko Hanada
  • 学会等名: 第97回日本生理学会大会
• [学会発表] Deficiency of VRK1 causes microcephaly and alters social interactions in zebrafish. (2020)
  • 著者名/発表者名: Masahito Shide, Ryohei Umeda, Kazumasa Hada, Kenshiro Shikano, Ryoko Higa, Hirotaro Urushibata, Hiroshi Shiraishi, Toshikatsu Hanada, Reiko Hanada
  • 学会等名: 第97回日本生理学会大会
• [学会発表] tRNAの代謝異常による神経変性疾患の発症機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 花田俊勝
  • 学会等名: 第4回理論免疫学ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] セリン/スレオニンキナーゼVRK1遺伝子変異による進行性神経変性疾患モデルサカナの樹立 (2019)
  • 著者名/発表者名: 波田一誠、加藤京、漆畑博太郎、白石裕士、花田俊勝
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会
• [学会発表] tRNA代謝異常によるp53依存的神経細胞死の分子機構解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 井上真紀、波田一誠、白石裕士、石谷太、松本雅記、井原健二、花田俊勝
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] 橋小脳低形成10型の疾患モデルマウス作製と解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森崎郁子、荒井勇二、白石裕士、花田礼子、小林隆志、花田俊勝
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] RNAエキソソーム関連疾患の病態メカニズムの解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 八塚洋之、波田一誠、木許賢一、久保田敏昭、花田俊勝
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] RNAリン酸化酵素は癌の進展に関与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤浪弘行、白石裕士、秦聡孝、三股浩光、花田俊勝
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] VRK1 遺伝子欠損ゼブラフィッシュの作製ならびに生理機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 志手優仁，梅田涼平，波田一誠，鹿野健史朗，比嘉涼子，漆畑博太郎，白石裕士，花田俊勝，花田礼子
  • 学会等名: 第70回西日本生理学会
• [学会発表] ゼブラフィッシュを用いた VRK 2 の生理機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 梅田涼平，波田一誠，鹿野健史朗，比嘉涼子，漆畑博太郎，白石裕士 ，花田俊勝，花田礼子
  • 学会等名: 第70回西日本生理学会
• [学会発表] CD105 maintains the rhermogenic program of beige adipocyte (2019)
  • 著者名/発表者名: Ryoko Higa, Toshikatsu Hanada, Reiko Hanada
  • 学会等名: 9th Federation of the Asian and Oceanian Physiological Societies Congress
  • 国際学会
• [学会発表] 神経変性疾患橋小脳低形成のモデルサカナの作製 (2018)
  • 著者名/発表者名: 波田一誠、田中亮太、漆畑博太郎、井上真紀、白石裕士、花田俊勝
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] RNAエキソソーム関連疾患の病態メカニズムの解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 八塚 洋之、波田 一誠、花田 俊勝
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] β-セクレターゼ欠損マウスにおける胎児発育不良と細胞外マトリックスの発現解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西田欣広、矢野博之、太田三紀、北村裕和、楢原久司、花田俊勝、濱中良志
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] がんにおけるRNAリン酸化活性の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 白石裕士、藤浪弘行、金本大翔、花田俊勝
  • 学会等名: 第9回癌・炎症と抗酸化研究会
• [学会発表] マウス由来誘導型褐色脂肪細胞におけるCD105の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 比嘉涼子、寺西仁志、花田礼子、花田俊勝、中尾一和
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] ベージュ細胞の熱産生機構におけるCD105の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 比嘉涼子、花田礼子、花田俊勝、寒川賢治、中尾一和
  • 学会等名: 第23回アディポサイエンス・シンポジウム
• [学会発表] CD105は誘導型褐色脂肪細胞において熱産生プログラムを調節する (2018)
  • 著者名/発表者名: 比嘉涼子、花田礼子、花田俊勝
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] ベージュ脂肪細胞におけるCD105の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 比嘉涼子、花田俊勝、花田礼子
  • 学会等名: 第69回西日本生理学会
• [学会発表] tRNA代謝異常による神経変性疾患の分子機構解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井上 真紀、波田 一誠、石谷 太、花田 俊勝
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [学会発表] RNAキナーゼ分子NOL9の生体内における分子機能 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤浪 弘行、白石 裕士、波田 一誠、花田 俊勝
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [学会発表] 神経変性疾患橋小脳低形成のモデルサカナの作製 (2017)
  • 著者名/発表者名: 波田 一誠、八塚 洋之、井上 真紀、白石 裕士、花田 俊勝
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [学会発表] βーセクレターゼの欠損はGHRH receptorを介した胎児発育不良と関連している (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田 欣広、太田 三紀、北村 裕和、楢原 久司、花田 俊勝、濱中 良志
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [学会発表] マウス鼠径部白色脂肪組織の誘導型褐色脂肪細胞におけるCD105の機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 比嘉 涼子、花田 俊勝、花田 礼子、中尾 一和
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
• [学会発表] ゲノム編集による効率的な疾患モデル動物作製技術の確立 (2017)
  • 著者名/発表者名: 花田 俊勝
  • 学会等名: 大分大学学術セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] ハイドロダイナミック法を用いたニューロメジンU過剰発現マウスの代謝変動解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 寺西 仁志、林 将文、花田 俊勝、花田 礼子
  • 学会等名: 第94回日本生理学会
• [学会発表] tRNA代謝異常による神経変性疾患の分子機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 花田俊勝
  • 学会等名: 第7回癌・炎症と抗酸化研究会
  • 発表場所: ホテル別府パストラル
  • 年月日: 2016-11-25
• [学会発表] ベージュ脂肪細胞分化に関する分子機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 花田俊勝
  • 学会等名: 第21回アディポサイエンスシンポジウム
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター
  • 年月日: 2016-08-20
  • 招待講演
• [学会発表] tRNA代謝異常による神経変性疾患の分子機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 花田俊勝
  • 学会等名: 第12回レドックス・ライフイノベーションシンポジウム
  • 発表場所: 熊本大学医学部
  • 年月日: 2016-08-18
  • 招待講演
• [図書] 移動と歩行-生命の根源となるマクロ・ミクロ的視座から (2020)
  • 著者名/発表者名: 花田俊勝(分担執筆) 編集：奈良勲、高橋哲也、浅井仁、森山英樹.
  • 総ページ数: 344
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260640800
• [備考] 大分大学医学部細胞生物学講座
  • URL: http://www.med.oita-u.ac.jp/seika1/