病理組織学、網羅的代謝解析、レオロジーを融合したアテローム血栓症の発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 16H05163
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 浅田 祐士郎 宮崎大学, 医学部, 教授 (70202588)
• 研究分担者: 佐藤 勇一郎 宮崎大学, 医学部, 准教授 (90347055) ; 山下 篤 宮崎大学, 医学部, 准教授 (90372797)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 14,040千円 (直接経費: 10,800千円、間接経費: 3,240千円); 2018年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2017年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2016年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
• キーワード: アテローム血栓症 / 病理学

研究成果の概要

アテローム血栓症の発症機序の解明を目的として、プラーク破綻と血栓の形成・増大機序について、病理形態学・代謝系変動・レオロジーの観点から検討を行った。
閉塞性血栓は非閉塞性に比して、フィブリンの占める割合が優位に高く、凝固系の寄与が大きいことから、組織因子の発現促進因子を検討し、炎症性サイトカイン、低酸素、およびキヌレニンの関与を明らかにした。また急性心筋梗塞症例の約６割はプラーク破綻から数日経過した血栓の器質化像が存在することを見出し、プラーク破綻部における血栓の増大機序の重要性を示した。併せて血栓能の高いプラークの画像イメージングを試み、核医学・MRIによるプラーク評価を進めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

アテローム血栓症は、我国の死因の約３割を占める重要な疾患で、有効な予防・治療法の確立に向けた発症病態の解明は、医療経済の観点からも急務の課題となっている。本疾患は動脈硬化性プラークの破綻に伴う血栓によって発症するが、血栓形成の機序はまだ不明な点が多い。動脈の血栓は従来より血小板が主体とされてきたが、本研究結果は、発症には凝固系の寄与が重要で、プラークの形状や血流変動が血栓の増大に寄与することを示した。また血栓能の高いプラークの画像診断に有用なマーカーの検索を進め、数種類の候補物質を抽出した。これらの結果は、アテローム血栓症の病態解明と診断のみならず予防・治療への展開に有用である。

研究成果

• [雑誌論文] Coronary high-signal-intensity plaques on T(1)-weighted magnetic resonance imaging reflect intraplaque hemorrhage (2019)
  • 著者名/発表者名: Kuroiwa Y, Uchida A, Yamashita A, Miyati T, Maekawa K, Gi T, Noguchi T, Yasuda S, Imamura T, Asada Y
  • 雑誌名: Cardiovasc Pathol 巻: 40 ページ: 24-31
  • DOI: 10.1016/j.carpath.2019.01.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Thrombus Formation and Propagation in the Onset of Cardiovascular Events (2018)
  • 著者名/発表者名: Asada Y, Yamashita A, Sato Y, Hatakeyama K
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 25 号: 8 ページ: 653-664
  • DOI: 10.5551/jat.RV17022
  • NAID: 130007429519
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 年月日: 2018-08-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 in coronary atherosclerotic plaque enhances tissue factor expression in activated macrophages (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Yuki、Koyama Shohei、Yamashita Atsushi、Matsuura Yunosuke、Nishihira Kensaku、Kitamura Kazuo、Asada Yujiro
  • 雑誌名: Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis 巻: 2 号: 4 ページ: 726-735
  • DOI: 10.1002/rth2.12128
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Informative three-dimensional survey of cell/tissue architectures in thick paraffin sections by simple low-vacuum scanning electron microscopy (2018)
  • 著者名/発表者名: Sawaguchi A, Kamimura T, Yamashita A, Takahashi N, Ichikawa K, Aoyama F, Asada Y
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 7479-7479
  • DOI: 10.1038/s41598-018-25840-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between thrombus age in aspirated coronary material and mid-term major adverse cardiac and cerebrovascular events in patients with acute myocardial infarction (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishihira K, Shibata Y, Yamashita A, Kuriyama N, Asada Y
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 268 ページ: 138-144
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vitro uptake and metabolism of [14C]acetate in rabbit atherosclerotic arteries: biological basis for atherosclerosis imaging with [11C]acetate. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki K, Yamashita A, Zhao Y, Shimizu Y, Nishii R, Kawai K, Tamaki N, Zhao S, Asada Y, Kuge Y.
  • 雑誌名: Nucl Med Biol. 巻: 56 ページ: 21-25
  • DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2017.08.003
  • NAID: 120006546743
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between thrombus age in aspirated coronary material and mid-term major adverse cardiac and cerebrovascular events in patients with acute myocardial infarction. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishihira K, Shibata Y, Yamashita A, Kuriyama N, Asada Y.
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 巻: 268 ページ: 138-144
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.12.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A substrate-bound structure of cyanobacterial biliverdin reductase identifies stacked substrates as critical for activity (2017)
  • 著者名/発表者名: Haruna Takao, Kei Hirabayashi, Yuki Nishigaya, Haruna Kouriki, Tetsuko Nakaniwa, Yoshinori Hagiwara, Jiro Harada, Hideaki Sato, Toshimasa Yamazaki, Yoichi Sakakibara, Masahito Suiko, Yujiro Asada, Yasuhiro Takahashi, Ken Yamamoto, Keiichi Fukuyama, Masakazu Sugishima, and Kei Wada
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 8 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/ncomms14397
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Morphological features of coronary plaques in WHHLMI rabbits (Oryctolagus cuniculus), an animal model for familial hypercholesterolemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Koike T, Nakagawa T, Kuniyoshi N, Ying Y, Itabe H, Yamashita A, Asada Y, Shiomi M.
  • 雑誌名: Exp Anim 巻: 3 号: 12 ページ: 145-157
  • DOI: 10.1016/j.placenta.2015.10.021
  • NAID: 130005635564
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asymptomatic Plaques of Lower Peripheral Arteries and Their Association with Cardiovascular Disease: An Autopsy Study (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura E, Sato Y, Iwakiri T, Yamashita A, Moriguchi-Goto S, Maekawa K, Gi T, Asada Y.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 24 号: 9 ページ: 921-927
  • DOI: 10.5551/jat.39669
  • NAID: 130006038435
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High Signal Intensity in Arterial Walls on Diffusion-Weighted Magnetic Resonance Imaging in the Active Phase of Takayasu Arteritis (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuroiwa Y, Tai H, Yamashita A, Furukoji E, Kihara Y, Hirai T, Asada Y, Imamura T.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 81 号: 11 ページ: 1747-1748
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-0079
  • NAID: 130006179862
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Altered glucose metabolism and hypoxic response in alloxan-induced diabetic atherosclerosis in rabbits. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuura Y, Yamashita A, Zhao Y, Iwakiri T, Yamasaki K, Sugita C, Koshimoto C, Kitamura K, Kawai K, Tamaki N, Zhao S, Kuge Y, Asada Y.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12 号: 4 ページ: e0175976-e0175976
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0175976
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathology of coronary atherosclerotic plaques and mechanisms of plaque disruption (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A, Asada Y.
  • 雑誌名: Ann Nucle Cardiol 巻: 3 ページ: 66-72
  • NAID: 130006191110
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD163 macrophage and erythrocyte contents in aspirated deep vein thrombus are associated with the time after onset: a pilot study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furukoji E, Gi T, Yamashita A, Moriguchi-Goto S, Kojima M, Sugita C, Sakae T, Sato Y, Hirai T, Asada Y.
  • 雑誌名: Thromb J 巻: 14 ページ: 46-46
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Magnetic resonance T1 high signal intensity in coronary atherosclerotic plaques reflects intraplaque hemorrhage-derived erythrocyte content (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A, Kuroiwa Y, Uchida A, Maekawa K, Gi T, Imamura T, Asada Y
  • 学会等名: ATVB/PVD2018
  • 国際学会
• [学会発表] Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 is expressed in macrophages in human coronary atherosclerotic plaque and is associated with tissue factor expression in activated THP-1 macrophages. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Koyama S, Yamashita A, Kitamura K, Asada Y
  • 学会等名: ATVB/PVD2018
  • 国際学会
• [学会発表] 冠動脈プラーク内の炎症と低酸素刺激がマクロファージの組織因子や糖代謝酵素発現を亢進させる (2018)
  • 著者名/発表者名: 前川和也、山下 篤、西平賢作、畠山金太、浅田祐士郎
  • 学会等名: 第40回日本血栓止血学会学術集会
• [学会発表] プラークびらんと血流・血栓形成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山下 篤、浅田祐士郎
  • 学会等名: 第50回日本動脈硬化学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] アテローム血栓症の発症機序 -人体病理と動物モデルからの検討- (2018)
  • 著者名/発表者名: 浅田祐士郎
  • 学会等名: 第5回日本ウサギバイオサイエンス研究会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Pathologic views of thrombus formation (2017)
  • 著者名/発表者名: Asada Y.
  • 学会等名: 第58回 日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 血栓形成の基礎知識 (2017)
  • 著者名/発表者名: 浅田祐士郎
  • 学会等名: 第10回アジア太平洋不整脈学会学術集会/第64回日本不整脈心電学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Alteration of glycolysis metabolite levels and impaired hypoxic response in diabetic atherosclerosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A, Matsuura Y,Zhao Y, Iwakiri T, Yamasaki K,Sugita C, Koshimoto C, Kitamura K, Kawai K, Tamaki N, Zhao S, Kuge Y, AsadaY.
  • 学会等名: ATVB/PVD2017
  • 国際学会
• [学会発表] Hypoxia augments tissue factor expression in inflammatory stimulated macrophages but not in smooth muscle cells or in endothelial cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Maekawa K, Yamashita A, Hatakeyama K, NishihiraK, Asada Y.
  • 学会等名: XXVI Congress, International Socitety on Thrombosis and Haemostasis
  • 国際学会
• [学会発表] Non-invasive detection of fresh deep vein thrombosis with diffusion weighted magnetic resonance imaging. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuroiwa Y, Yamashita A, Gi Y, Konishi Y, Asanuma T, Imamura T, Asada Y.
  • 学会等名: XXVI Congress, International Socitety on Thrombosis and Haemostasis
  • 国際学会
• [学会発表] Podoplanin overexpression on endothelial cells promotes superficial erosive injury and thrombus formation in rat carotid artery (2017)
  • 著者名/発表者名: Furukoji E, Yamashita A, Hirai T, Asada Y.
  • 学会等名: XXVI Congress, International Socitety on Thrombosis and Haemostasis
  • 国際学会
• [学会発表] Hypoxia in coronary plaque enhances thrombogenic potential in activated macrophages. (2016)
  • 著者名/発表者名: Maekawa K, Yamashita A, Nakamura E, Asada Y.
  • 学会等名: ATVB/PVD2016
  • 発表場所: Nashville
  • 年月日: 2016-05-04
  • 国際学会
• [学会発表] Metabolites reflecting fresh venous thrombus: Lactic acid and guanine enhance whole blood coagulation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A, Sugita C, Moriguchi-Goto S, Nakamura E, Maekawa K, Asada Y.
  • 学会等名: ATVB/PVD2016
  • 発表場所: Nashville
  • 年月日: 2016-05-04
  • 国際学会
• [図書] 臨床脈管学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 浅田祐士郎
  • 総ページ数: 405
  • 出版者: 日本脈管学会
• [図書] Thrombosis, Atherosclerosis and Atherothrombosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A, Asada Y
  • 総ページ数: 141
  • 出版者: INTECH
• [備考] 宮崎大学医学部病理学講座構造機能病態学分野
  • URL: http://www.med.miyazaki-u.ac.jp/home/pathophysiology/works/2018-2/