特殊な変異を有するGISTに対する特異抗体を用いた診断法の開発と治療への応用

• 研究課題/領域番号: 16H05166
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 廣田 誠一 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (50218856)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2018年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2017年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2016年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: GIST / c-kit / PDGFRA / mutation / antibody / Mutation / 病理学 / ＧＩＳＴ / c-kit遺伝子変異 / 特異抗体 / 診断と治療

研究成果の概要

GISTの遺伝子変異のうち、分子標的薬耐性を示すことの多いc-kit遺伝子のDup-502&503とPDGFRA遺伝子のAsp842Val、頻度・悪性度の高いc-kit遺伝子のDel-557&558に対し、特異的なモノクローナル抗体を作製して画像診断や治療に応用する研究を進め、ELISAでの高抗体価分画は確認できたものの、最終的には有望なクローンは得られなかった。補助金による研究終了後もさらなる工夫を行って継続したい。GISTに関する並行研究として、NF1患者のGISTに関する臨床病理学的研究や胃の大型GISTに対する術前イマチニブ治療の有効性、再発高リスクGIST症例の実態等を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

GISTの治療はその病態解明に伴って劇的に進歩したが、分子標的治療に対する二次耐性の問題は患者のさらなる予後改善の足かせとなっている。GISTに特徴的なc-kit遺伝子やPDGFRA遺伝子の変異に対する特異的なモノクローナル抗体の作製が可能となれば、これまでの分子標的薬とは異なった機序で病気を制御できる可能性があり、画像診断にも応用できると考えたが、思いのほか抗体作製に難渋し、達成できなかった。補助金による研究終了後もさらなる工夫を行って継続したい。並行する研究では、各種GISTの病態の解明や実臨床での再発高リスクGIST症例の実態等が明らかにでき、今後のGIST診療に役立つものと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Adherence to the guidelines and the pathological diagnosis of high-risk gastrointestinal stromal tumors in the real world (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishida T, Sakai Y, Takagi M, Ozaka M, Kitagawa Y, Kurokawa Y, Masuzawa T, Naito Y, Kagimura T, Hirota S, and the members of the STAR ReGISTry Study Group
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 118-125
  • DOI: 10.1007/s10120-019-00966-4
  • NAID: 120006786938
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An unusual case of duodenal gastrointestinal stromal tumour combined with the neuronal elements (2019)
  • 著者名/発表者名: Iemura Y, Katsushima H, Kataoka TR, Hirota S, Shimada T
  • 雑誌名: Pathol Int. 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological features and prognosis of primary GISTs with tumor rupture in the real world. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishida T, Cho H, Hirota S, Masuzawa T, Chiguchi G, Tsujinaka T, Kinki GIST Study Group
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: 25 号: 7 ページ: 1961-1969
  • DOI: 10.1245/s10434-018-6505-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SOCS1 gene therapy has antitumor effects in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor cells through FAK/PI3K signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugase T, Takahashi T, Serada S, Fujimoto M, Ohkawara T, Hiramatsu K, Nishida T, Hirota S, Saito Y, Tanaka K, Miyazaki Y, Makino T, Kurokawa Y, Yamasaki M, Nakajima K, Hanasaki K, Kishimoto T, Mori M, Doki Y, Naka T.
  • 雑誌名: Gastric Cancer. 巻: epub 号: 6 ページ: 968-976
  • DOI: 10.1007/s10120-018-0822-1
  • NAID: 40021694606
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Coexistence of gastrointestinal stromal tumor and leiomyosarcoma of the stomach presenting as a collision tumor: a case report and review of literature. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa H, Kaneko M, Kano M, Ibuki Y, Amatya VJ, Takeshima Y, Hirota S, Hirabayashi N.
  • 雑誌名: Pathol Int. 巻: 68 号: 5 ページ: 313-317
  • DOI: 10.1111/pin.12662
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic and transcriptomic analysis of imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Elzawahry A, Mimaki S, Furukawa E, Nakatsuka R, Nakamura H, Nishigaki T, Serada S, Naka T, Hirota S, Shibata T, Tsuchihara K, Nishida T, Kato M.
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer. 巻: 56 号: 4 ページ: 303-313
  • DOI: 10.1002/gcc.22438
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Familial gastrointestinal stromal tumor with germline KIT mutations accompanying hereditary breast and ovarian cancer syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sekido Y, Ohigashi S, Takahashi T, Hayashi N, Suzuki K, Hirota S.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 37 号: 3 ページ: 1425-1431
  • DOI: 10.21873/anticanres.11466
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase II study of neoadjuvant imatinib in large gastrointestinal stromal tumours of the stomach (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa Yukinori、Yang Han-Kwang、Cho Haruhiko、Ryu Min-Hee、Masuzawa Toru、Park Sook Ryun、Matsumoto Sohei、Lee Hyuk-Joon、Honda Hiroshi、Kwon Oh Kyoung、Ishikawa Takashi、Lee Kyung Hee、Nabeshima Kazuhito、Kong Seong-Ho、Shimokawa Toshio、et al.
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 117 号: 1 ページ: 25-32
  • DOI: 10.1038/bjc.2017.144
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prognostic factors after imatinib secondary resistance: survival analysis in patients with unresectable and metastatic gastrointestinal stromal tumors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanda T, Ishikawa T, Kosugi S-I, Ueki K, Naito T, Wakai T, Hirota S.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 21 号: 2 ページ: 295-301
  • DOI: 10.1007/s10147-015-0903-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detecting secondary c-KIT mutations in the peripheral blood of patients with imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wada N, Kurokawa Y, Takahashi T, Hamakawa T, Hirota S, Naka T, Miyazaki Y, Makino T, Yamasaki M, Nakajima K, Takiguchi S, Mori M, Doki Y.
  • 雑誌名: Oncology 巻: 90 号: 2 ページ: 112-117
  • DOI: 10.1159/000442948
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological characteristics, surgery and survival outcomes of patients with duodenal gastrointestinal stromal tumors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugase T, Takahashi T, Nakajima K, Hirota S, Masuzawa T, Nishida T, Kimura Y, Miyazaki Y, Makino T, Kurokawa Y, Yamasaki M, Takiguchi S, Mori M, Doki Y.
  • 雑誌名: Digestion. 巻: 94 号: 1 ページ: 30-36
  • DOI: 10.1159/000447665
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gastrointestinal stromal tumors in Japanese patients with neurofibromatosis type I. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishida T, Tsujimoto M, Takahashi T, Hirota S, Blay J-V, Wataya-Kaneda M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: s00535 号: 6 ページ: 1132-6
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1132-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Pathology of Gastrointestinal stromal tumor. (2017)
  • 著者名/発表者名: Seiichi Hirota
  • 学会等名: 第89回日本胃癌学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] gastrointestinal stromal tumor の病理学的研究から分子標的治療へ, (2016)
  • 著者名/発表者名: 廣田誠一
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-07
  • 招待講演
• [学会発表] Gastrointestinal stromal tumor (GIST) の病態解析と診断 (2016)
  • 著者名/発表者名: 廣田誠一
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-05-14
  • 招待講演