サイトカイン産生性免疫微小環境による自然免疫系細胞と慢性炎症・感染防御の制御

• 研究課題/領域番号: 16H05172
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 生田 宏一 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 教授 (90193177)
• 研究分担者: 谷一 靖江 京都大学, 医学研究科, 助教 (50432331)
• 研究協力者: 崔 広為 ; 向平 妃沙 ; 朱 媛博 ; 小川 真
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2018年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2017年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2016年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: リンパ球 / 生体分子 / 発生・分化 / サイトカイン / ストローマ細胞 / NK細胞 / 自然リンパ球 / 免疫学 / 感染症 / リンパ組織 / Tリンパ球 / Bリンパ球 / 骨芽細胞

研究成果の概要

自然リンパ球やNK細胞などの自然免疫系細胞は、アレルギーや感染防御などにおいて重要な働きをしている。その分化と維持にはサイトカインIL-7とIL-15が必要であるが、これらのサイトカインを産生する細胞の実体は不明である。本研究は、細胞特異的なIL-7およびIL-15欠損マウスを用いて、骨髄、胸腺、肝臓、腸管において環境を構成する各細胞が産生するこれらのサイトカインが、自然免疫系細胞の分化と維持ならびに炎症において果たす機能を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によって、自然免疫系細胞をサイトカインIL-7とIL-15によって助ける組織内の細胞が同定された。そのため、今後は、アレルギーや自己免疫疾患などの慢性炎症ならびに寄生虫などに対する感染防御などの病態における、自然免疫系細胞の役割の総合的な理解が進むと考えられる。また、将来、IL-7とIL-15を用いて自然免疫系細胞を介して、これらの病態を人為的にコントロールすることにも貢献するであろう。

研究成果

• [国際共同研究] ETH Zurich/Helmholtz Centre for Infection Research(スイス)
• [国際共同研究] Parque Tecnologico de Ciencias(スペイン)
• [国際共同研究] Kantonsspital St. Gallen/Heinrich Heine University/University of Bern, Bern(スイス、ドイツ)
• [国際共同研究] Yale University/German Cancer Research Center/University of Leuven(米国、ドイツ、ベルギー)
• [雑誌論文] Notch signaling controls transcription via the recruitment of RUNX1 and MYB to enhancers during T cell development (2019)
  • 著者名/発表者名: Rodriguez-Caparros, A., Garcia, V., Casal, A, Lopez-Ros, J., Garcia-Mariscal, A., Tani-ichi, S., Ikuta, K., and Hernandez-Munain, C.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 202 号: 8 ページ: 2460-2472
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1801650
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Tissue maintenance of CMV-specific inflationary memory T cells by IL-15 (2018)
  • 著者名/発表者名: Baumann, N., Torti, N., Welten, S. P. M., Barnstorf, I., Borsa, M., Pallmer, K., Oduro, J. D., Cicin-Sain, L., Ikuta, K., Ludewig, B., and Oxenius, A.
  • 雑誌名: PLoS Pathog. 巻: 14 号: 4 ページ: e1006993-e1006993
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1006993
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Glucocorticoids Drive Diurnal Oscillations in T Cell Distribution and Responses by Inducing Interleukin-7 Receptor and CXCR4 (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimba A, Cui G, Tani-Ichi S, Ogawa M, Abe S, Okazaki F, Kitano S, Miyachi H, Yamada H, Hara T, Yoshikai Y, Nagasawa T, Schütz G, Ikuta K.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 48 号: 2 ページ: 286-298
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2018.01.004
  • NAID: 120006401712
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] High fat diet exacerbates murine psoriatic dermatitis by increasing the number of IL-17-producing γδ T cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamizo Satoshi、Honda Tetsuya、Adachi Akimasa、Nagatake Takahiro、Kunisawa Jun、Kitoh Akihiko、Otsuka Atsushi、Dainichi Teruki、Nomura Takashi、Ginhoux Florent、Ikuta Koichi、Egawa Gyohei、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 999-999
  • DOI: 10.1038/s41598-017-14292-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sepsis-induced osteoblast ablation causes immunodeficiency (2016)
  • 著者名/発表者名: Terashima, A., Okamoto, K., Nakashima, T., Akira, S., Ikuta, K. and Takayanagi, H.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 44 号: 6 ページ: 1434-1443
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2016.05.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Thy-1+IL-7+ lymphatic endothelial cells in iBALT provide a survival niche for memory T-helper cells in allergic airway inflammation (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinoda, K., Hirahara, K., Iinuma, T., Ichikawa, T., Suzuki, A. S., Sugaya, K., Tumes, D. J., Yamamoto, H., Hara, T., Tani-ichi, S., Ikuta, K., Okamoto, Y., and Nakayama, T.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 巻: 113 号: 20
  • DOI: 10.1073/pnas.1512600113
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fibroblastic reticular cells regulate intestinal inflammation through IL-15-mediated control of group 1 ILCs (2016)
  • 著者名/発表者名: Gil-Cruz, C., Perez-Shibayama, C., Onder, L., Chai, Q., Cupovic, J., Cheng, H., Novkovic, M., Lang, P. A., Geuking, M. B., McCoy, K. D., Abe, S., Cui, G., Ikuta, K., Scandella, E., and Ludewig, B.
  • 雑誌名: Nat. Immunol. 巻: 17 号: 12 ページ: 1388-1396
  • DOI: 10.1038/ni.3566
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hematopoietic stem cell niches produce lineage-instructive signals to control multipotent progenitor differentiation (2016)
  • 著者名/発表者名: Gomes, A. C., Hara, T., Lim, V. Y., Herndler-Brandstetter, D., Nevius, E., Sugiyama, T., Tani-ichi, S., Schlenner, S., Richie, E., Rodewald, H., Flavell, R. A., Nagasawa, T., Ikuta, K., and Pereira, J. P.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 45 号: 6 ページ: 1219-1231
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2016.11.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Intestinal epithelial cell-derived IL-15 supports the homeostasis of intraepithelial lymphocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhu, Y., Cui, G., and Ikuta, K.
  • 学会等名: The 25th East Asia Joint Symposium on Biomedical Research
  • 国際学会
• [学会発表] 胸腺内IL-15産生性免疫微小環境の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 崔広為、生田宏一
  • 学会等名: Kyoto T Cell Conference 第28回学術集会
• [学会発表] Local IL-15 dependency of liver-resident ILC1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Asahi, T., Shimba, A., Cui, G., Abe, S., Zhu, Y., Ejima, A., Takami, D., Tani-ichi, S., Hara, T., and Ikuta, K.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Hematopoietic cell-derived IL-15 supports the development and maintenance of NK, NKT and memory CD8 T cells in bone marrow (2018)
  • 著者名/発表者名: Abe, S., Hara, T., Cui, G., Asahi, T., and Ikuta, K.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] CXCL12-expressing bone marrow stromal cells express adiponectin and are targeted by Adipoq-Cre transgene (2018)
  • 著者名/発表者名: Mukohira, H., Hara, T., Tani-ichi, S., and Ikuta, K.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Intestinal epithelial cell-derived IL-15 supports the homeostasis of intraepithelial lymphocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhu, Y., Cui, G., Shimba, A., Abe, S., Hara, T., Tani-ichi, S., and Ikuta, K.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Identification of bone marrow IL-7 niche critical for B lymphopoesis (2017)
  • 著者名/発表者名: 原崇裕、生田宏一
  • 学会等名: The 7th International Workshop of Kyoto T Cell Conference
  • 発表場所: 芝蘭会館、京都市
  • 年月日: 2017-03-13
  • 国際学会
• [学会発表] Glucocorticoids drive circadian changes in T-cell homing and response via IL-7 receptor (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimba, A., and Ikuta, K.
  • 学会等名: Immunology 2017 (AAI)
  • 国際学会
• [学会発表] IL-7Rα signaling upregulates growth hormone signaling-related gene in naive T cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Tani-ichi, S., and Ikuta, K.
  • 学会等名: Keystone Symposium: Integrating Metabolism and Immunity
  • 国際学会
• [学会発表] Osteoblasts mediate immunosuppression during sepsis by regulating lymphopoiesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Terashima, A., Okamoto, K., Nakashima, T., Ikuta, K., and Takayanagi, H.
  • 学会等名: The 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society
  • 国際学会
• [学会発表] グルココルチコイドはIL-7受容体の発現を介してT細胞の体内分布および活性化の日内変動を制御する (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡崎史恵、榛葉旭恒、崔広為、生田宏一
  • 学会等名: ConBio2017（生命科学系学会合同年次大会）
• [学会発表] Glucocorticoids drive diurnal changes in distribution and response of T cells via IL-7 receptor expression (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimba, A., Cui, G., and Ikuta, K.
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Competition between STAT5 and PI3K of the IL-7R modulates T cell and type 2 ILC development in vivo (2017)
  • 著者名/発表者名: Cui, G., Shimba, A., Zhu, Y., Tani-ichi, S., Hara, T., and Ikuta, K.
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Exploring the signals upregulating IL-7Rα expression via NFκB activation in T cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Tani-ichi, S., and Ikuta, K.
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 骨髄におけるリンパ球分化を制御するIL-7産生ストローマ細胞の同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原崇裕、生田宏一
  • 学会等名: 第26回Kyoto T Cell Conference
  • 発表場所: 延暦寺会館、大津市
• [学会発表] Local function of the IL-15 niche in thymus (2016)
  • 著者名/発表者名: 崔広為、榛葉旭恒、阿部真也、朱媛博、向平妃沙、谷一靖江、原崇裕、生田宏一
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、宜野湾市、沖縄
• [学会発表] Identification of IL-15 niche for NK cells in bone marrow (2016)
  • 著者名/発表者名: 阿部真也、原崇裕、崔広為、生田宏一
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、宜野湾市、沖縄
• [学会発表] Immunodeficiency caused by sepsis-induced osteoblast ablation (2016)
  • 著者名/発表者名: 寺島明日香、岡本一男、審良静男、生田宏一、高柳広
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、宜野湾市、沖縄
• [備考] ステロイドが免疫力を高める？！ －免疫の新たな昼夜サイクルを解明－
  • URL: http://www.infront.kyoto-u.ac.jp/achievements/post-2986/
• [備考] ステロイドが免疫力を高める －免疫の新たな昼夜サイクルを解明－
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research/research_results/2017/180124_1.html
• [備考] 多能性造血前駆細胞からリンパ球までの分化を方向付ける骨髄ニッチの同定
  • URL: http://www.infront.kyoto-u.ac.jp/achievements/post-1160/