| 研究課題/領域番号 |
16H05175
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
実験病理学
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| 研究機関 | 宮崎大学 |
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研究代表者 |
片岡 寛章 宮崎大学, 医学部, 教授 (10214321)
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| 研究分担者 |
竹田 直樹 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 助教 (90304998)
石田 洋一 明治薬科大学, 薬学部, 講師 (90510454)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2019年度)
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| 配分額 *注記 |
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2019年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
2018年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2017年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2016年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
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| キーワード | がん組織微小環境 / 上皮完全性 / プロテアーゼ制御 / 膜結合プロテアーゼ / HAI-1/SPINT1 / HAI-2/SPINT2 / PAR-2 / 腸管上皮 / 腸管上皮細胞 / 細胞膜結合プロテアーゼ / 上皮完全性維持機構 / 上皮機能 / 腫瘍微小環境 / HAI-2 / matriptase / がん細胞浸潤性増殖 / SPINT2 / HAI-1 / SPINT1 / 腫瘍 / 発がん微小環境 / 発癌微小環境 |
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| 研究成果の概要 |
細胞外プロテアーゼ活性は多細胞生物の生命現象に深く関与する。本研究では、上皮細胞の細胞膜上に発現することが知られている膜結合型セリンプロテアーゼインヒビター、HAI-1(SPINT1)とHAI-2(SPINT2)の生体内機能解析を遺伝子改変マウスモデル、培養細胞およびヒト病理標本を用いて行った。その結果、これらのインヒビターが同じく細胞膜上に発現するセリンプロテアーゼの活性制御を介して消化管上皮の完全性維持において必須の役割を有し、これらの機能の破綻は炎症、発がん、更にはがん悪性度亢進につながることを明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究では、細胞膜結合型セリンプロテアーゼインヒビターHAI-2の条件付きノックアウトマウスを世界に先駆け作成し、HAI-2が腸管上皮の維持に必須であることを明らかにした。また、この変異マウス由来の腸管上皮オルガノイド培養が、先天性HAI-2（SPINT2遺伝子）変異患者の治療薬創薬に有用なアッセイ系となることも示した。更に、類似のインヒビターHAI-1は腸発がんのサプレッサーであることを既に報告していたが、その分子メカニズムを明らかにした。
以上の結果は、細胞膜結合型セリンプロテアーゼインヒビターHAIによる上皮プロテアーゼ制御は、新たな腸上皮完全性維持機構であることを示している。
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