日本発の安全で有効な免疫抑制法―発癌や重篤感染を誘因しない制御性T細胞療法の研究

• 研究課題/領域番号: 16H05177
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 山崎 小百合 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (70567255)
• 研究分担者: 小田中 瑞夕 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 研究員 (00510281) ; 大倉 永也 大阪大学, 医学系研究科, 特任教授(常勤) (20300949) ; 今井 優樹 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (30440936)
• 研究協力者: 森田 明理 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (30264732)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2018年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2017年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2016年度: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円)
• キーワード: 制御性T細胞 / 樹状細胞 / 抗原特異性 / 抗原提示 / 抗原特異的 / 免疫

研究成果の概要

私たちは、樹状細胞による抗原提示で制御性T細胞が抗原特異的に増殖できること、樹状細胞で増えた制御性T細胞が自己免疫や移植片拒絶のみを特異的に抑制できる事、をマウスの系で見出した。本研究では、これらの成果に基づき、自己免疫などの好ましくない免疫反応のみを抑える制御性T細胞療法を目指して実験を遂行した。マウス、および、ヒトの樹状細胞も用いて、制御性T細胞の抗原特異性のコントロールを行う研究を推進した。その結果、制御性T細胞を特異的に増殖誘導する樹状細胞のサブセットを見出し、遺伝子発現解析にも成功するなどの成果をあげることができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、制御性T細胞を特異的に増殖誘導する樹状細胞のサブセットを見出し、遺伝子発現解析にも成功するなどの成果をあげることができた。これらの成果は、3つの国際学会で口演に選出され、学術的にも注目されている。重篤感染症や発癌の誘因とならない安全な免疫抑制療法の開発が、増加する自己免疫疾患、移植、アレルギーの治療に世界的に求められている。本研究の成果を今後さらに発展させることで、将来、日本発の安全で有効な制御性T細胞療法の開発に貢献も期待され、社会的にも意義が大きい。

研究成果

• [国際共同研究] Guido Ferlazzo/University of Messina(イタリア)
• [国際共同研究] Su I-hsin/Nanyang Technological University(シンガポール)
• [国際共同研究] Milael Karlsson/Karolinska Institute(スウェーデン)
• [国際共同研究] Michel Nussenzweig/Rockefeller University(米国)
• [国際共同研究] Dieter Riethmacher/Nazarbayev University(カザフスタン)
• [国際共同研究] NAZARBAYEV UNIVERSITY(カザフスタン)
• [雑誌論文] Hyperglycemia is associated with psoriatic inflammation in both humans and mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikumi K, Odanaka M, Shime H, Imai M, Osaga S, Taguchi O, Nishida E, Hemmi H, Kaisho T, Morita A, Yamazaki S
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1329-1338
  • DOI: 10.1016/j.jid.2019.01.029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulatory T cells expressing abundant CTLA-4 on the cell surface with a proliferative gene profile are key features of human head and neck cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matoba T, Imai M, Ohkura N, Kawakita D, Ijichi K, Toyama T, Morita A, Murakami S, Sakaguchi S, Yamazaki S.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 144(11) 号: 11 ページ: 2811-2822
  • DOI: 10.1002/ijc.32024
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 皮膚の樹状細胞と制御性T細胞のクロストークによる免疫制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山崎小百合、森田明理
  • 雑誌名: 医学の歩み 巻: 268 ページ: 1165-1169
• [雑誌論文] Ezh2 Controls Skin Tolerance through Distinct Mechanisms in Different Subsets of Skin Dendritic Cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Loh Jia Tong、Lim Thomas Jun Feng、Ikumi Kyoko、Matoba Takuma、Janela Baptiste、Gunawan Merry、Toyama Tatsuya、Bunjamin Maegan、Ng Lai Guan、Poidinger Michael、Morita Akimichi、Ginhoux Florent、Yamazaki Sayuri、Lam Kong-Peng、Su I-hsin
  • 雑誌名: iScience 巻: 10 ページ: 23-39
  • DOI: 10.1016/j.isci.2018.11.019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TLRアゴニストを用いた抗癌免疫アジュバント療法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 志馬寛明、松本美佐子、山崎小百合、瀬谷司
  • 雑誌名: Thrombosis Medicine 巻: 8 ページ: 97-104
• [雑誌論文] Ultraviolet B?Induced Maturation of CD11b-Type Langerin?Dendritic Cells Controls the Expansion of Foxp3+Regulatory T Cells in the Skin (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Sayuri、Odanaka Mizuyu、Nishioka Akiko、Kasuya Saori、Shime Hiroaki、Hemmi Hiroaki、Imai Masaki、Riethmacher Dieter、Kaisho Tsuneyasu、Ohkura Naganari、Sakaguchi Shimon、Morita Akimichi
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 200 号: 1 ページ: 119-129
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1701056
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bath-PUVA therapy improves impaired resting regulatory T cells and increases activated regulatory T cells in psoriasis (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryoji Kubo, Shinnosuke Muramatsu, Yoko Sagawa, Chiyo Saito, Saori Kasuya, Akiko Nishioka, Emi Nishida, Sayuri Yamazaki, Akimichi Morita
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 86 号: 1 ページ: 46-53
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2017.01.001
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 制御性T細胞の恒常性と皮膚 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山崎小百合, 森田明理
  • 雑誌名: 臨床皮膚科臨時増刊号 巻: 5 ページ: 39-41
• [学会発表] Skin dendritic cells expressing a unique set of genes associated with immunological tolerance are specialized to expand thymus-derived Foxp3+ regulatory T cells upon ultraviolet B exposure (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S, Odanaka M, Shime H, Imai M, Hemmi H, Kaisho T, Ohkura N, Sakaguchi S, Morita A.
  • 学会等名: Japan-Singapore International Skin Conference 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 頭頸部癌における制御性T細胞の新たな特徴 (2019)
  • 著者名/発表者名: 的場拓磨、今井優樹、大倉永也、川北大介、伊地知圭、遠山竜也、森田明理、村上信五、坂口志文、山崎小百合
  • 学会等名: 第37回日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー学会
• [学会発表] Foxp3+ regulatory T cells are expanded by ultraviolet B-exposed PD-L1+ skin dendritic cell expressing a unique set of genes in a CSF1-independent manner. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S, Odanaka M, Nishioka A, Kasuya S, Shime H, Hemmi H, Imai M, Riethmacher D, Kaisho T, Ohkura N, Sakaguchi S, Morita A.
  • 学会等名: International Investigative Dermatology 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 紫外線で誘導される樹状細胞と制御性T細胞のクロストークによる免疫制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山崎小百合
  • 学会等名: 第69回日本皮膚科学会中部支部学術大会特別講演
  • 招待講演
• [学会発表] 樹状細胞と制御性T細胞―二つのコントローラーによる免疫制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山崎小百合
  • 学会等名: 第28回日本樹状細胞研究会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Dendritic cells expressing a unique set of genes associated with immunological tolerance are specialized to expand thymus-derived Foxp3+ regulatory T cells in the ultraviolet B-exposed skin (2018)
  • 著者名/発表者名: Sayuri Yamazaki, Mizuyu Odanaka, Hiroaki Shime, Masaki Imai, Akiko Nishioka, Hiroaki Hemmi, Tsuneyasu Kaisho, Naganari Ohkura, Shimon Sakaguchi, Akimichi Morita
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Hyperglycemia is associated with psoriatic inflammation in both humans and mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizuyu Odanaka, Kyoko Ikumi, Hiroaki Shime, Masaki Imai, Osamu Taguchi, Hiroaki Hemmi, Tsuneyasu Kaisho, Akimichi Morita, Sayuri Yamazaki
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] A New Feature of Regulatory T Cells in Human Head and Neck Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Takuma Matoba, Masaki Imai, Naganari Ohkura, Daisuke Kawakita, Kei Ijichi, Tatsuya Toyama, Akimichi Morita, Shingo Murakami, Shimon Sakaguchi, Sayuri Yamazaki
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Successful treatment of psoriatic inflammation restores hyperglycemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Kyoko Ikumi, Mizuyu Odanaka, Hiroaki Shime, Masaki Imai, Osamu Taguchi, Hiroaki Hemmi, Tsuneyasu Kaisho, Sayuri Yamazaki, Akimichi Morita
  • 学会等名: International Investigative Dermatology 2018
  • 国際学会
• [学会発表] The critical role of dendritic cell subset in expanding Foxp3+ regulatory T cells in the murine skin after ultraviolet B exposure (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, S., Nishioka, A., Kasuya, S., Odanaka, M., Hemmi, H., Imai, M., Riethmacher, D., Kaisho, T., Ohkura, N., Sakaguchi, S., Morita, A
  • 学会等名: LC2017 15th International Workshop on Langerhans Cells. NewYork, USA
  • 国際学会
• [学会発表] Does Juzen-Taiho-Tohave immunosuppressive effect? (2016)
  • 著者名/発表者名: Ken Kanno, Mizuyu Odanaka, Masaki Imai, Akiko Nishioka, Saori Kasuya, Mitsuhiko Nose, Hiroaki Henmi, Tsuneyasu Kaisho, Akimichi Morita, Sayuri Yamazaki
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県、宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] The complement anaphylatoxin C5ades Arg still induce the acute inflammatory responce (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaki IMAI, Mizuyu ODANAKA, Shoryu TAKAYAMA,Rieko Ohta, Sayuri YAMAZAKI
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Conference Asia
  • 発表場所: Awaji(Japan)
  • 年月日: 2016-10-03
  • 国際学会
• [学会発表] Ultraviolet B exposure expands skin-homing receptor+ Foxp3+CD4+ regulatory T cells in the skin (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizuyu Odanaka, Sayuri Yamazaki, Akiko Nishioka, Saori Kasuya, Osamu Taguchi, Masaki Imai, Akimichi Morita
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Conference Asia
  • 発表場所: Awaji(Japan)
  • 年月日: 2016-10-03
  • 国際学会
• [学会発表] Does Juzen-Taiho-To show therapeutic effect in Imiquimod-induced psoriatic mice? (2016)
  • 著者名/発表者名: Ken Kanno, Masaki Imai, Mizuyu Odanaka, Akiko Nishioka, Saori Kasuya, Mitsuhiko Nose, Hiroaki Henmi, Tsuneyasu Kaisho, Akimichi Morita, Sayuri Yamazaki
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Conference Asia
  • 発表場所: Awaji(Japan)
  • 年月日: 2016-10-03
  • 国際学会
• [学会発表] 樹状細胞と制御性T細胞を利用した 免疫制御と治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山崎小百合
  • 学会等名: 愛知医科大学 特別講演
  • 発表場所: 愛知医科大学（愛知県、長久手市）
  • 年月日: 2016-10-03
  • 招待講演
• [学会発表] Ultraviolet B Expands Skin-Homing Thymus-derived Foxp3+ CD4+ Regulatory T Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Sayuri Yamazaki, Mizuyu Odanaka, Akiko Nishioka, Saori Kasuya,Masaki Imai, Osamu Taguchi, Akimichi Morita
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Conference Gene Expression& Signaling in the Immune System
  • 発表場所: NewYork(U.S.A)
  • 年月日: 2016-04-27
  • 国際学会
• [備考] 名古屋市立大学大学院医学研究科免疫学教室
  • URL: https://www.nagoya-cu.ac.jp/med/labo/immune/index.html
• [備考] 名古屋市立大学大学院医学研究科免疫学分野
  • URL: http://www.med.nagoya-cu.ac.jp/immunol.dir/index.html
• [備考] 名古屋市立大学大学院医学研究科免疫学
  • URL: http://www.med.nagoya-cu.ac.jp/immunol.dir/index.html