HIVの細胞間伝播による感染性獲得メカニズム解明

• 研究課題/領域番号: 16H05198
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 梁 明秀 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (20363814)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 16,640千円 (直接経費: 12,800千円、間接経費: 3,840千円); 2018年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2017年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2016年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
• キーワード: HIV / 宿主因子 / 細胞-細胞間感染 / プロテオミクス / 分子イメージング / ウイルス / 感染症 / 蛋白質 / プロテオーム / 微生物 / 細胞－細胞間感染 / 微生物学

研究成果の概要

本研究課題では、エイズウイルス（HIV）の細胞-細胞間感染を生体外で再構築し、ウイルス構成因子の細胞内輸送やVirological Synapse(VS)への局在化をモニタリングできる実験系の構築を行った。この実験系を用いて、ウイルス伝播に関与する宿主因子としてがん抑制遺伝子産物であるAPCを同定した。その後の解析により、APCがHIV GagおよびウイルスゲノムRNA (vRNA)をVSに局在化させることで、HIVの細胞-細胞間感染を正に制御することを明らかにした。また、上記手法を活用し、HIV細胞-細胞間感染を阻止する新たな宿主因子を見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

細胞間接触により感染細胞から非感染細胞に直接エイズウイルスを受け渡すcell-to-cell感染は通常の感染系の数十倍～数千倍という高効率なウイルス伝播が可能であり、新たな創薬ターゲットであると考えられる。本研究で見いだしたAPCはウイルス構成因子を細胞の特定の場所に集積させることで、HIVのcell-to-cell伝播を制御する宿主因子である。APCの本来の機能を阻害させないで、APCとGagの相互作用を阻止できれば、HIVの効率的な細胞-細胞間伝播が阻止できる可能性がある。ウイルス-宿主間相互作用を抑制する新しいタイプの治療薬開発へ展開が期待される。

研究成果

• [国際共同研究] University of Michigan Medical School(米国)
• [国際共同研究] National University of Singapore(シンガポール)
• [雑誌論文] PIM kinases facilitate lentiviral evasion from SAMHD1 restriction via Vpx phosphorylation (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyakawa Kei、Matsunaga Satoko、Yokoyama Masaru、Nomaguchi Masako、Kimura Yayoi、Nishi Mayuko、Kimura Hirokazu、Sato Hironori、Hirano Hisashi、Tamura Tomohiko、Akari Hirofumi、Miura Tomoyuki、Adachi Akio、Sawasaki Tatsuya、Yamamoto Naoki、Ryo Akihide
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 1844-1844
  • DOI: 10.1038/s41467-019-09867-7
  • NAID: 120006949469
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Production and characterization of monoclonal antibodies specific for major capsid VP1 protein of trichodysplasia spinulosa-associated polyomavirus. (2018)
  • 著者名/発表者名: Khatun H, Yamaoka Y, Matsushima Y, Matsunaga S, Kimura H, Ho J, Shuda M, Ryo A.
  • 雑誌名: Microbiol Immunol. 巻: 62(12) 号: 12 ページ: 763-773
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12662
  • NAID: 40021778110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Editorial: Perspectives for the Next Generation of Virus Research: Spearheading the Use of Innovative Technologies and Methodologies (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Takatoki、Honda Ayae、Sato Toshinori、Ryo Akihide
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology 巻: 8 ページ: 758-758
  • DOI: 10.3389/fmicb.2017.00758
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differences in Three-Dimensional Geometric Recognition by Non-Cancerous and Cancerous Epithelial Cells on Microgroove-Based Topography (2017)
  • 著者名/発表者名: Kushiro Keiichiro、Yaginuma Tomohiro、Ryo Akihide、Takai Madoka
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 4244-4244
  • DOI: 10.1038/s41598-017-03779-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mutations in genes encoding polycomb repressive complex 2 subunits cause Weaver syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Eri Imagawa, Ken Higashimoto, Yasunari Sakai, Chikahiko Numakura, Nobuhiko Okamoto, Satoko Matsunaga, Akihide Ryo, Yoshinori Sato, Masafumi Sanefuji, Kenji Ihara, Yui Takada, Gen Nishimura, Hirotomo Saitsu, Takeshi Mizuguchi, Satoko Miyatake, Mitsuko Nakashima, Noriko Miyake, Hidenobu Soejima, Naomichi Matsumoto
  • 雑誌名: Human Mutation 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 637-648
  • DOI: 10.1002/humu.23200
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Salinomycin kills cancer stem cells by sequestering iron in lysosomes (2017)
  • 著者名/発表者名: Mai Trang Thi、Hamai Ahmed、Hienzsch Antje、Caneque Tatiana、Muller Sebastian、Wicinski Julien、Cabaud Olivier、Leroy Christine、David Amandine、Acevedo Veronica、Ryo Akihide、Ginestier Christophe、Birnbaum Daniel、Charafe-Jauffret Emmanuelle、Codogno Patrice、Mehrpour Maryam、Rodriguez Raphael
  • 雑誌名: Nature Chemistry 巻: 9 号: 10 ページ: 1025-1033
  • DOI: 10.1038/nchem.2778
  • 査読あり
• [雑誌論文] The tumour suppressor APC promotes HIV-1 assembly via interaction with Gag precursor protein. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyakawa K, Nishi M, Matsunaga S, Okayama A, Anraku M, Kudoh A, Hirano H, Kimura H, Morikawa Y, Yamamoto N, Ono A, Ryo A.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 14259-14259
  • DOI: 10.1038/ncomms14259
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] H11/HSPB8 Restricts HIV-2 Vpx to Restore the Anti-Viral Activity of SAMHD1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kudoh A, Miyakawa K, Matsunaga S, Matsushima Y, Kosugi I, Kimura H, Hayakawa S, Sawasaki T, Ryo A.
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology 巻: 7 ページ: 883-883
  • DOI: 10.3389/fmicb.2016.00883
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Role for the Gag-CA linker domain in the late HIV-1 replication phase. (2018)
  • 著者名/発表者名: 駒 貴明, 小谷 治, 土肥直哉, 宮川 敬, 梁 明秀, 横山 勝, 佐藤裕徳, 足立昭夫, 野間口雅子．
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] 疾患特異的マーカーとしての抗HTLV-1抗体の血清学的エピトープの検討. (2018)
  • 著者名/発表者名: 松永智子, 菱澤方勝, 高折晃史, 梁明秀．
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Protein Active Arrayを用いたヒト血清中に含まれる抗ウイルス抗体の網羅的検出 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松永智子, 松島勇紀, 森下了, 木村博一, 梁明秀
  • 学会等名: 第65回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] HIV-1複製後期過程におけるGag-CAリンカー領域内アミノ酸残基S149及びI150の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 駒 貴明, 土肥直哉, 宮川 敬, 梁 明秀, 足立昭夫, 野間口雅子
  • 学会等名: 第65回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] 宿主因子APCによるHIV細胞-細胞間伝播制御機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮川 敬, 梁 明秀
  • 学会等名: 第31回日本エイズ学会学術集会
• [学会発表] Overcoming viral evasion from host restriction factors: Targeting HIV accessory proteins. (2016)
  • 著者名/発表者名: 梁 明秀
  • 学会等名: 第30回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: かごしま県民交流センター（鹿児島）
  • 年月日: 2016-11-24
  • 招待講演
• [学会発表] NanoBRET法を用いた生細胞内HIV-1 Gagの多量体化解析および結合宿主因子探索. (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮川 敬, 松山慎一郎, 村上 努, 梁 明秀
  • 学会等名: 第30回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: かごしま県民交流センター（鹿児島）
  • 年月日: 2016-11-24
• [学会発表] ケミカルバイオロジーを用いたHIV再活性化のメカニズム解析. (2016)
  • 著者名/発表者名: 岩瀬早織, 宮川 敬, 工藤あゆみ, 梁 明秀
  • 学会等名: 第30回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: かごしま県民交流センター（鹿児島）
  • 年月日: 2016-11-24
• [備考] 横浜市立大学大学院医学研究科 微生物学・分子生体防御学
  • URL: https://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~saikin/
• [備考] 国立研究開発法人日本医療研究開発機構 プレスリリース
  • URL: https://www.amed.go.jp/news/release_20190423.html
• [備考] 横浜市立大学大学院医学研究科微生物学・分子生体防御学
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~saikin/