エンテロウイルス71カプシド変異によるウイルス学的多様性と中枢神経疾患発症機構

• 研究課題/領域番号: 16H05200
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 清水 博之 国立感染症研究所, ウイルス第二部, 室長 (90270644)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2019年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2018年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2017年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2016年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: エンテロウイルス / エンテロウイルスA71 / 病原性 / 動物モデル / 受容体 / PSGL-1 / 手足口病 / エンテロウイルス71 / ウイルス / 感染症

研究成果の概要

ヒトにおける受容体特性を反映した新たな動物モデルの開発により、EV-A71感染による神経病原性発現機構の解明が期待できる。カニクイザルモデルではPSGL-1結合性VP1-145Q株は病原性を示さなかった。複数のヒトEV-A71受容体を発現するノックインマウスを樹立し、各種EV-A71株の増殖・病原性発現を検討したが、ウイルス増殖および顕著な臨床症状は認められなかった。本研究では、PSGL-1受容体を介するウイルス増殖・病原性発現を反映した動物感染モデルを開発することは出来なかったが、ヒト受容体特性を解析するための動物モデルの改良に資する研究成果が得られた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

EV-A71感染における重症中枢神経疾患の発症機構は明らかにされておらず、ヒトにおける重篤化を規定するウイルス側・宿主側因子は特定されていない。ヒトにおける受容体特性を反映した動物モデルの開発により、EV-A71感染による神経病原性発現機構の解明が期待できる。本研究では、PSGL-1受容体を介するウイルス増殖・病原性発現を反映した動物感染モデルを開発することは出来なかったが、ヒト受容体特性を解析するための動物モデルの改良に資する研究成果が得られた。ヘパラン硫酸、SCARB2等、PSGL-1以外の受容体の関与も踏まえた今後の検討が必要とされる。

研究成果

• [国際共同研究] NIHE(ベトナム)
• [国際共同研究] NIBSC(英国)
• [国際共同研究] NIFDC(中国)
• [雑誌論文] Nationwide Survey of Pediatric Inpatients With Hand, Foot, and Mouth Disease, Herpangina, and Associated Complications During an Epidemic Period in Japan: Estimated Number of Hospitalized Patients and Factors Associated With Severe Cases (2019)
  • 著者名/発表者名: Takechi Maria、Fukushima Wakaba、Nakano Takashi、Inui Miki、Ohfuji Satoko、Kase Tetsuo、Ito Kazuya、Kondo Kyoko、Maeda Akiko、Shimizu Hiroyuki、Hirota Yoshio
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ 巻: 29 号: 9 ページ: 354-362
  • DOI: 10.2188/jea.JE20180060
  • NAID: 130007703035
  • ISSN: 0917-5040, 1349-9092
  • 年月日: 2019-09-05
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serial MRI findings of acute flaccid myelitis during an outbreak of enterovirus D68 infection in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Okumura Akihisa、Mori Harushi、Fee Chong Pin、Kira Ryutaro、Torisu Hiroyuki、Yasumoto Sawa、Shimizu Hiroyuki、Fujimoto Tsuguto、Tanaka-Taya Keiko
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 41 号: 5 ページ: 443-451
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2018.12.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polio vaccination coverage and seroprevalence of poliovirus antibodies after the introduction of inactivated poliovirus vaccines for routine immunization in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Satoh Hiroshi、Tanaka-Taya Keiko、Shimizu Hiroyuki、Goto Akiko、Tanaka Shizuka、Nakano Tsuyoshi、Hotta Chiemi、Okazaki Terue、Itamochi Masae、Ito Miyabi、Okamoto-Nakagawa Reiko、Yamashita Yasutaka、Arai Satoru、Okuno Hideo、Morino Saeko、Oishi Kazunori
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 37 号: 14 ページ: 1964-1971
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2019.02.034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Notes from the Field: Circulating Vaccine-Derived Poliovirus Type 1 and Outbreak Response ? Papua New Guinea, 2018 (2019)
  • 著者名/発表者名: Bauri Mathias、Wilkinson Amanda L.、Ropa Berry、Feldon Keith、Snider Cynthia J.、Anand Abhijeet、Tallis Graham、Boualam Liliane、Grabovac Varja、Avagyan Tigran、Reza Mohammad S.、Mekonnen Dessie、Zhang Zaixing、Thorley Bruce R.、Shimizu Hiroyuki、Apostol Lea Necitas G.、Takashima Yoshihiro
  • 雑誌名: MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report 巻: 68 号: 5 ページ: 119-120
  • DOI: 10.15585/mmwr.mm6805a6
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular Epidemiology and Clinical Features of Rotavirus Infection Among Pediatric Patients in East Java, Indonesia During 2015?2018: Dynamic Changes in Rotavirus Genotypes From Equine-Like G3 to Typical Human G1/G3 (2019)
  • 著者名/発表者名: Athiyyah Alpha Fardah、Utsumi Takako、Wahyuni Rury Mega、et al.
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology 巻: 10
  • DOI: 10.3389/fmicb.2019.00940
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular characterization of enterovirus-A71 in children with acute flaccid paralysis in the Philippines (2019)
  • 著者名/発表者名: Apostol Lea Necitas、Shimizu Hiroyuki、Suzuki Akira、Umami Rifqiyah Nur、Jiao Maria Melissa Ann、Tandoc Amado、Saito Mariko、Lupisan Socorro、Oshitani Hitoshi
  • 雑誌名: BMC Infectious Diseases 巻: 19 号: 1
  • DOI: 10.1186/s12879-019-3955-x
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Detection of nineteen enteric viruses in raw sewage in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Thongprachum Aksara、Fujimoto Tsuguto、Takanashi Sayaka、Saito Hiroyuki、Okitsu Shoko、Shimizu Hiroyuki、Khamrin Pattara、Maneekarn Niwat、Hayakawa Satoshi、Ushijima Hiroshi
  • 雑誌名: Infection, Genetics and Evolution 巻: 63 ページ: 17-23
  • DOI: 10.1016/j.meegid.2018.05.006
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Establishment of the 1st WHO International Standard for anti-EV71 serum (Human) (2018)
  • 著者名/発表者名: Cooper Gillian、Mao Qunying、Crawt Laura、Wang Yiping、Dougall Thomas、Rigsby Peter、Liang Zhenglun、Xu Miao、Minor Philip、Wang Junzhi、Martin Javier
  • 雑誌名: Biologicals 巻: 53 ページ: 39-50
  • DOI: 10.1016/j.biologicals.2018.03.001
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] VP1 Amino Acid Residue 145 of Enterovirus 71 Is a Key Residue for Its Receptor Attachment and Resistance to Neutralizing Antibody during Cynomolgus Monkey Infection (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujii Ken、Sudaka Yui、Takashino Ayako、Kobayashi Kyousuke、Kataoka Chikako、Suzuki Tadaki、Iwata-Yoshikawa Naoko、Kotani Osamu、Ami Yasushi、Shimizu Hiroyuki、Nagata Noriyo、Mizuta Katsumi、Matsuzaki Yoko、Koike Satoshi
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 92 号: 15 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1128/jvi.00682-18
  • 査読あり
• [雑誌論文] Equine-like G3 rotavirus strains as predominant strains among children in Indonesia in 2015?2016 (2018)
  • 著者名/発表者名: Utsumi Takako、Wahyuni Rury Mega、Doan Yen Hai、Dinana Zayyin、Soegijanto Soegeng、Fujii Yoshiki、Juniastuti、Yamani Laura Navika、Matsui Chieko、Deng Lin、Abe Takayuki、Soetjipto、Lusida Maria Inge、Ishii Koji、Shimizu Hiroyuki、Katayama Kazuhiko、Shoji Ikuo
  • 雑誌名: Infection, Genetics and Evolution 巻: 61 ページ: 224-228
  • DOI: 10.1016/j.meegid.2018.03.027
  • NAID: 120006541938
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Epidemic dynamics, interactions and predictability of enteroviruses associated with hand, foot and mouth disease in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Saki、Metcalf C. Jessica E.、Arima Yuzo、Fujimoto Tsuguto、Shimizu Hiroyuki、Rogier van Doorn H.、Le Van Tan、Chan Yoke-Fun、Farrar Jeremy J.、Oishi Kazunori、Grenfell Bryan T.
  • 雑誌名: Journal of The Royal Society Interface 巻: 15 号: 146 ページ: 20180507-20180507
  • DOI: 10.1098/rsif.2018.0507
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A novel combination therapy for human oxaliplatin-resistant colorectal cancer using oxaliplatin and coxsackievirus A11. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang, B., Ogata, H., Takishima, Y., Miyamoto, S., Inoue, H., Kuroda, M., Yamada, K., Hijikata, Y., Murahashi, M., Shimizu, H., Okazaki, T., Nakanishi, Y., Tani, K.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 38 号: 11 ページ: 6121-6126
  • DOI: 10.21873/anticanres.12963
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] VP1 amino acid residue 145 of enterovirus 71 is a key residue for its receptor attachment and resistance to neutralizing antibody during cynomolgus monkey infection (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujii K, Sudaka Y, Takashino A, Kobayashi K, Kataoka C, Suzuki T, Iwata-Yoshikawa N, Kotani O, Ami Y, Shimizu H, Nagata N, Mizuta K, Matsuzaki Y, Koike S.
  • 雑誌名: J Virol 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection and genetic characterization of enterovirus strains circulating among children with acute gastroenteritis in Japan during 2014?2016 (2018)
  • 著者名/発表者名: Ngan Thi Kim Pham、Aksara Thongprachum、Quang Duy Trinh、Shoko Okitsu、Shihoko Komine-Aizawa、Hiroyuki Shimizu、Satoshi Hayakawa、Hiroshi Ushijima
  • 雑誌名: Infection, Genetics and Evolution 巻: 61 ページ: 16-19
  • DOI: 10.1016/j.meegid.2018.03.009
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Acute Flaccid Myelitis Collaborative Study I. Clinical Features of Acute Flaccid Myelitis Temporally Associated With an Enterovirus D68 Outbreak: Results of a Nationwide Survey of Acute Flaccid Paralysis in Japan, August-December 2015 (2018)
  • 著者名/発表者名: Chong PF, Kira R, Mori H, Okumura A, Torisu H, Yasumoto S, Shimizu H, Fujimoto T, Hanaoka N, Kusunoki S, Takahashi T, Oishi K, Tanaka-Taya K
  • 雑誌名: Clin Infect Dis 巻: 66 号: 5 ページ: 653-664
  • DOI: 10.1093/cid/cix860
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiplex RT-PCR for rapid detection of viruses commonly causing diarrhea in pediatric patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Thongprachum A, Khamrin P, Thi Kim Pham N, Takanashi S, Okitsu S, Shimizu H, Maneekarn N, Hayakawa S, Ushijima H
  • 雑誌名: J Med Virol 巻: 89 号: 5 ページ: 818-824
  • DOI: 10.1002/jmv.24711
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Intracerebral inoculation of mouse-passaged Saffold virus type 3 affects cerebellar development in neonatal mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kotani O, Suzuki T, Yokoyama M, Iwata-Yoshikawa N, Nakajima N, Sato H, Hasegawa H, Taguchi F, Shimizu H, Nagata N.
  • 雑誌名: J Virol 巻: pii: JVI. 号: 21 ページ: 00864-16
  • DOI: 10.1128/jvi.00864-16
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development and introduction of inactivated poliovirus vaccines derived from Sabin strains in Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 34 号: 16 ページ: 1975-1985
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2014.11.015
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Neuropathogenicity of Two Saffold Virus Type 3 Isolates in Mouse Models. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kotani O, Naeem A, Suzuki T, Iwata-Yoshikawa N, Sato Y, Nakajima N, Hosomi T, Tsukagoshi H, Kozawa K, Hasegawa H, Taguchi F, Shimizu H, Nagata N.
  • 雑誌名: PLOS One 巻: 11 号: 2 ページ: 1-29
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0148184
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Adult Case of Acute Flaccid Paralysis with Enterovirus D68 Detected in the CSF. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura K, Fukushima T, Katada N, Shimizu H, Nakamura T, Fujimoto T, Hanaoka N, Tanaka-Taya K, Makino K
  • 雑誌名: Neurology: Clinical Practice 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] エンテロウイルス71ワクチン開発の現状 (2016)
  • 著者名/発表者名: 清水博之
  • 雑誌名: 小児科 巻: 57 ページ: 929-936
• [学会発表] An Outbreak of Enterovirus D68 in August-December 2015 in Japan as an emerging“neurovirulent” enterovirus infection (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H
  • 学会等名: Lessons Learned since 1998 Enterovirus A71 Epidemic in Taiwan Contributions and Implications
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cis-allosteric regulation of the interaction surfaces of enterovirus A71 capsid protein by the VP1 single amino acid residue at position 145 (2018)
  • 著者名/発表者名: Kotani O, Yokoyama M, Fujii K, Kobayashi K, Nishimura Y, Nagata N, Shimizu H, Koike S, Sato H
  • 学会等名: Europic 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Development of a flaccid paralysis mouse model after infection with enterovirus D68 (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki M, Saito H, Shibata C, Yen DH, Arao Y, Iwata-Yoshikawa N, Hasegawa H, Shimizu H, Nagata N
  • 学会等名: Europic 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Pathogenicity of recent Coxsackievirus B2 isolates in adult mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagata N, Iwata-Yoshikawa N, Doan YH, Shimizu H, Hasegawa H.
  • 学会等名: Europic 2018
  • 国際学会
• [学会発表] A cluster of cases with acute flaccid myelitis coincident with an enterovirus D68 outbreak in Japan, 2015,A respiratory“neurovirulent”? enterovirus. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H
  • 学会等名: International Workshop on Laboratory Diagnosis for Enterovirus
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Nationwide survey of acute flaccid paralysis in August-December 2015 during an enterovirus D68 outbreak in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H
  • 学会等名: U.S.-Japan Cooperative Medical Sciences Program Viral Diseases Panel Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Understanding of the pathogenesis of enterovirus 71 infection based on the identification of the receptors (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H
  • 学会等名: The 20nd International Conference on Emerging Infectious Diseases (EID) in the Pacific Rim
  • 国際学会
• [学会発表] Enterovirus D68 outbreak in Japan during autumn 2015 (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H
  • 学会等名: The 3rd Symposium on Research and Quality Control of Vaccines
  • 国際学会
• [学会発表] 感染マウスモデルを用いたサフォードウイルスの脱髄病変形成メカニズムの解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 萩原圭、小谷治、岩田奈織子、長谷川秀樹、清水博之、永田典代
  • 学会等名: 第65回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] エンテロウイルスD68型感染後の弛緩性麻痺発現マウスモデルの構築 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮崎誠、斎藤博之、柴田ちひろ、YEN HAI DOAN、荒尾雄二郎、岩田奈織子、長谷川秀樹、清水博之、永田典代
  • 学会等名: 第65回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] エンテロウイルスD68のウイルス学的性状 (2017)
  • 著者名/発表者名: 清水博之
  • 学会等名: 第22回日本神経感染症学会学術大会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Prediction of enterovirus A71 functional region for the viral encapsidation (2016)
  • 著者名/発表者名: Kotani O, Yokoyama M, Nishimura Y, Nagata N, Shimizu H, Sato H
  • 学会等名: 第64回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-10-23
• [学会発表] Utility of a neonatal mouse model for studying coxsackievirus B2. Pathogenicity of recent Coxsackievirus B2 isolates in adult mice inoculated via the mucosal route (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagata N, Iwata-Yoshikawa N, Iizuka S, Agoh M, Simizu H, Hasegawa H
  • 学会等名: 第64回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-10-23
• [学会発表] The VP1 amino acid residue 145 of EV71 is a virulence determinant in a cynomolgus monkey model (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujii K, Sudaka Y, Kataoka C, Suzuki T, Iwata-Yoshikawa N, Kotani O, Ami Y, Shimizu H, Nagata N, Koike K
  • 学会等名: 第64回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-10-23
• [学会発表] Outbreak of type 1 vaccine-derived poliovirus in Lao People's Democratic Republic in 2015-2016 (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H, Vongphrachanh P, Khamphaphongphane B, Sengkeopraseuth B, Nakamura T, Nishimura Y, Arita M, Wada J, Yoshida H, Schluter WW, Datta SS
  • 学会等名: Europic 2016
  • 発表場所: Switzerland
  • 年月日: 2016-09-04
  • 国際学会
• [学会発表] Virulence Of Recent Coxsackievirus B2 Isolates In A Neonatal Mouse Model (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagata N, Ushioda W, Nakamura T, Agoh M, Iizuka S, Kotani O, Iwata-Yoshikawa N, Shimizu H, Hasegawa H
  • 学会等名: Europic 2016
  • 発表場所: Switzerland
  • 年月日: 2016-09-04
  • 国際学会
• [学会発表] Saffold virus in vivo passages drive the structural evolution of the capsid protein for enhancing replication fitness in neural cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Kotani O, Yokoyama M, Iwata-Yoshikawa N, Suzuki T, Hasegawa H, Shimizu H, Sato H, Nagata N
  • 学会等名: Europic 2016
  • 発表場所: Switzerland
  • 年月日: 2016-09-04
  • 国際学会
• [学会発表] he VP1 amino acid residue 145 of EV71 is a virulence determinant in SCARB2-dependent infection (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujii K, Sudaka Y, Ayumi Imura, Takashino A, Kataoka C, Suzuki T, Iwata-Yoshikawa N, Kotani O, Ami Y, Shimizu H, Nagata N, Koike K
  • 学会等名: Europic 2016
  • 発表場所: Switzerland
  • 年月日: 2016-09-04
  • 国際学会
• [学会発表] Detection of Enterovirus D68 Based on the National Epidemiological Surveillance of Infectious Diseases System in Japan from 2005 to 2015 (2016)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Arima Y, Sunagawa T, Tanaka-Taya K, Hanaoka N, Fujimoto T, Oishi K, Shimizu H
  • 学会等名: Europic 2016
  • 発表場所: Switzerland
  • 国際学会
• [学会発表] 世界ポリオ根絶計画の進捗と残された課題 (2016)
  • 著者名/発表者名: 清水博之
  • 学会等名: 感染研シンポジウムWHO the expanded program on immunization (EPI) と麻疹・ポリオの排除・根絶
  • 発表場所: 東京
• [図書] ウイルス検査法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 清水博之
  • 総ページ数: 382
  • 出版者: 日本臨床ウイルス学会
• [図書] ワクチン― 基礎から臨床まで ― (2018)
  • 著者名/発表者名: 中野貴司、清水博之
  • 総ページ数: 350
  • 出版者: 日本ワクチン学会
• [図書] グローバル時代のウイルス感染症 (2018)
  • 著者名/発表者名: 清水博之
  • 総ページ数: 279
  • 出版者: 日本医事新報社