免疫微小環境によるT細胞多様性創出の分子基盤

• 研究課題/領域番号: 16H05202
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 新田 剛 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 准教授 (30373343)
• 研究協力者: 澤 新一郎 ; 室 龍之介 ; 岡村 匡史
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 16,250千円 (直接経費: 12,500千円、間接経費: 3,750千円); 2018年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2017年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
• キーワード: 免疫学 / 細胞・組織 / 胸腺 / T細胞 / 自己免疫

研究成果の概要

私たちの体を感染症やがんから守るT細胞は、胸腺にてつくられる。本研究では、胸腺でのT細胞の生成を制御する胸腺上皮細胞に注目し、その分化のしくみと機能を明らかにすることをめざした。様々な遺伝子改変マウスを用いた解析の結果、未熟T細胞に発現する膜型RANKLが髄質上皮細胞の分化に必須であることが明らかになった。また、日本人に高頻度に存在するPSMB11遺伝子多型によって皮質上皮細胞の機能が損なわれ、T細胞の抗原認識が変化することが明らかになった。さらに、特殊なT細胞集団であるγδT細胞にも着目し、γδT細胞の分化を制御する胸腺環境因子およびシグナル伝達分子を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

T細胞は私たちの免疫系の司令塔であり、その抗原認識能力がつくられるしくみを理解することは、感染防御やがん免疫治療の観点から重要な課題である。本研究では、T細胞の抗原認識を決定づける胸腺微小環境のはたらきについて研究し、胸腺上皮細胞の生成のしくみと機能の一端を明らかにした。特に、日本人に高頻度にみられる遺伝子変異がT細胞の抗原認識と自己免疫疾患リスクに影響を与えることを見出したことは、大きな成果といえる。

研究成果

• [国際共同研究] King's College London(英国)
• [国際共同研究] German Cancer Research Center(ドイツ)
• [国際共同研究] Biomed Sci Res Center Alexander Fleming/National and Kapodistrian Univ.(Greece)
• [国際共同研究] German Cancer Research Center (DKFZ)(Germany)
• [雑誌論文] T cell receptor signaling for γδT cell development (2019)
  • 著者名/発表者名: Muro Ryunosuke、Takayanagi Hiroshi、Nitta Takeshi
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 39 号: 1 ページ: 6-6
  • DOI: 10.1186/s41232-019-0095-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mice lacking all of the Skint family genes (2018)
  • 著者名/発表者名: Narita Tomoya、Nitta Takeshi、Nitta Sachiko、Okamura Tadashi、Takayanagi Hiroshi
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 30 号: 7 ページ: 301-309
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arginine methylation controls the strength of γc-family cytokine signaling in T cell maintenance (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue Maia、Okamoto Kazuo、Terashima Asuka、Nitta Takeshi、Muro Ryunosuke、Negishi-Koga Takako、Kitamura Toshio、Nakashima Tomoki、Takayanagi Hiroshi
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 19 号: 11 ページ: 1265-1276
  • DOI: 10.1038/s41590-018-0222-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Host defense against oral microbiota by bone-damaging T cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsukasaki Masayuki、Komatsu Noriko、Nagashima Kazuki、Nitta Takeshi、Pluemsakunthai Warunee、Shukunami Chisa、Iwakura Yoichiro、Nakashima Tomoki、Okamoto Kazuo、Takayanagi Hiroshi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 701-701
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03147-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rasal3-mediated T cell survival is essential for inflammatory responses (2018)
  • 著者名/発表者名: Muro Ryunosuke、Nitta Takeshi、Kitajima Masayuki、Okada Toshiyuki、Suzuki Harumi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 496 号: 1 ページ: 25-30
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.12.159
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] γδTCR recruits the Syk/PI3K axis to drive proinflammatory differentiation program. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryunosuke Muro, Takeshi Nitta, Kenta Nakano, Tadashi Okamura, Hiroshi Takayanagi, Harumi Suzuki
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Investigation 巻: 128 号: 1 ページ: 415-426
  • DOI: 10.1172/jci95837
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeted deletion of RANKL in M cell inducer cells by the Col6a1-Cre driver. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagashima K, Sawa S, Nitta T, Prados A, Koliaraki V, Kollias G, Nakashima T, Takayanagi H.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 493 号: 1 ページ: 437-443
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.09.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Osteoimmunology: The Conceptual Framework Unifying the Immune and Skeletal Systems (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Kazuo、Nakashima Tomoki、Shinohara Masahiro、Negishi-Koga Takako、Komatsu Noriko、Terashima Asuka、Sawa Shinichiro、Nitta Takeshi、Takayanagi Hiroshi
  • 雑誌名: Physiological Reviews 巻: 97 号: 4 ページ: 1295-1349
  • DOI: 10.1152/physrev.00036.2016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of subepithelial mesenchymal cells that induce IgA and diversify gut microbiota. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagashima K, Sawa S, Nitta T, Tsutsumi M, Okamura T, Penninger JM, Nakashima T, Takayanagi H
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 675-682
  • DOI: 10.1038/ni.3732
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] LOX Fails to Substitute for RANKL in Osteoclastogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsukasaki M, Hamada K, Okamoto K, Nagashima K, Terashima A, Komatsu N, Win S, Okamura T, Nitta T, Yasuda H, Penninger JM, Takayanagi H
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Research 巻: 32 号: 3 ページ: 434-439
  • DOI: 10.1002/jbmr.2990
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 胸腺におけるT細胞レパトア選択と自己免疫 (2019)
  • 著者名/発表者名: 新田 剛
  • 学会等名: 本郷免疫ネットワークカンファレンス
  • 招待講演
• [学会発表] Thymus (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Nitta
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会 Overview Talk
  • 招待講演
• [学会発表] The tyrosine kinase Syk is required for development of proinflammatory gdT cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryunosuke Muro, Takeshi Nitta, Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Characterization of thymic fibroblast subsets (2018)
  • 著者名/発表者名: Masanori Tsutsumi, Takeshi Nitta, Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Mice lacking all eleven Skint family genes (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Nitta, Tomoya Narita, Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: Gamma Delta Conference 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Proinflammatory gdT cell development by Syk/PI3K-mediated TCR signal transduction (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryunosuke Muro, Takeshi Nitta, Harumi Suzuki, Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: Gamma Delta Conference 2018
  • 国際学会
• [学会発表] gdT細胞におけるユニークなTCRシグナル伝達 (2018)
  • 著者名/発表者名: 室龍之介、新田剛、鈴木春巳、 高柳広
  • 学会等名: Kyoto T Cell Conference 2018
• [学会発表] 胸腺髄質線維芽細胞の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 堤 雅紀、高柳 広、新田 剛
  • 学会等名: Kyoto T Cell Conference 2018
• [学会発表] 炎症性gdT細胞の分化制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 室 龍之介、新田剛、高柳広
  • 学会等名: 第39回 日本炎症・再生医学会
• [学会発表] 非典型的TCRシグナルによる炎症性gdT細胞の制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 室 龍之介、新田剛、高柳広
  • 学会等名: 第33回 自己免疫研究会
• [学会発表] 胸腺線維芽細胞サブセットの同定と機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 新田 剛、堤 雅紀、高柳 広
  • 学会等名: 日本リウマチ学会 第5回ベーシックリサーチカンファレンス
• [学会発表] 炎症性gdT細胞の分化を誘導するTCRシグナル伝達経路の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 室 龍之介、新田 剛、高柳 広
  • 学会等名: 日本リウマチ学会 第5回ベーシックリサーチカンファレンス
• [学会発表] 胸腺髄質線維芽細胞におけるLTβRシグナルの意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 堤 雅紀、新田 剛、高柳 広
  • 学会等名: 日本リウマチ学会 第5回ベーシックリサーチカンファレンス
• [学会発表] γδTCR recruits the Syk-PI3K axis to drive proinflammatory differentiation program (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryunosuke Muro, Takeshi Nitta, Harumi Suzuki, Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: ThymOz International Conference on Thymus and T-cell Biology
  • 国際学会
• [学会発表] Thymoproteasome mutations impact CD8 T cell development (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Nitta, Ryunosuke Muro, Harumi Suzuki, Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: International Kyoto T Cell Conference 2017
  • 発表場所: 京都大学芝蘭会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2017-03-13
  • 国際学会
• [学会発表] Deciphering lineage-specific TCR signaling in IL-17-producing γδT cell development (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryunosuke Muro, Takeshi Nitta, Harumi Suzuki, Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: The 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society
  • 国際学会
• [学会発表] Human thymoproteasome variations influence CD8 T cell repertoire (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Nitta, Ryunosuke Muro, Harumi Suzuki, Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] プロテアソームの遺伝的多様性とT細胞選択・自己免疫疾患 (2017)
  • 著者名/発表者名: 新田 剛
  • 学会等名: 日本リウマチ学会 第3回ベーシックリサーチカンファレンス
  • 招待講演
• [学会発表] プロテアソームの遺伝子多様性によるCD8 T細胞レパトアの変化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 新田 剛、高柳 広
  • 学会等名: 第3回日本骨免疫学会
• [学会発表] 胸腺線維芽細胞サブセットの同定と機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 新田 剛、高柳 広
  • 学会等名: 第36回日本胸腺研究会
  • 発表場所: 京都大学芝蘭会館（京都府京都市）
• [学会発表] Thymoproteasome mutations impact CD8 T cell immunity (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Nitta, Ryunosuke Muro, Harumi Suzuki, Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] プロテアソーム遺伝子変異によるCD8 T細胞のレパトア変容 (2016)
  • 著者名/発表者名: 新田 剛、室龍之介、高柳 広
  • 学会等名: 日本リウマチ学会ベーシックリサーチカンファレンス
  • 発表場所: ステーションコンファレンス東京（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-10-14
• [学会発表] IL-17-producing Vγ6+ γδ T cells enhance bone fracture healing (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Nitta, Takehito Ono, Kazuo Okamoto, Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: Gamma/Delta T Cell Conference
  • 発表場所: King's College London (London, UK)
  • 年月日: 2016-06-16
  • 国際学会
• [学会発表] 胸腺髄質に存在する細網線維芽細胞の機能 (2016)
  • 著者名/発表者名: 新田 剛、新田 幸子、堤 雅紀、澤 新一郎、高柳 広
  • 学会等名: Kyoto T cell conference 2016
  • 発表場所: 延暦寺会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-05-20
• [学会発表] Deciphering RANKL-RANK signal in mTEC development (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Nitta, Masanori Tsutsumi, Shinichiro Sawa, Hiroshi Takayanagi
  • 学会等名: 2016 ThymUS International Conference
  • 発表場所: Wailea Beach Marriott Resort and Spa (Hawaii, USA)
  • 国際学会
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科 免疫学 研究室ホームページ
  • URL: http://www.osteoimmunology.com