臓器線維化をもたらす線維芽細胞活性化の転写ネットワーク制御

• 研究課題/領域番号: 16H05203
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 東京理科大学 (2018); 東京大学 (2016-2017)
• 研究代表者: 松島 綱治 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 教授 (50222427)
• 研究分担者: 橋本 真一 金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特任教授 (00313099) ; 上羽 悟史 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 准教授 (00447385) ; 島岡 猛士 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 助教 (90422279) ; 七野 成之 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 助教 (70822435)
• 研究協力者: 中島 拓弥 ; 青木 寛泰
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2018年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2017年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2016年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 肺線維症 / 転写因子 / 線維芽細胞 / トランスクリプトーム / 線維症 / 脂質代謝

研究成果の概要

細胞間基質の主要な産生源である線維芽細胞は、肺線維化病態で中心的な役割を担っている。本研究では、肺線維症における線維芽細胞活性化を制御する転写制御ネットワークの実体とその肺線維症病態に対する意義解明を狙いとした。
肺線維症マウスモデルを用いた、肺線維芽細胞の経時的トランスクリプトーム解析により、発現変動遺伝子群の中心に位置する17個の新規ハブ転写因子が見出され、脂質代謝のマスターレギュレーターであるSrebf1・LXRalphaが含まれていた。マウス線維症肺中の線維芽細胞におけるSrebf1の役割を解析すると、Srebf1・LXRは線維芽細胞の増殖・活性化・線維化病態を抑制することが見出された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、肺線維化病態における線維芽細胞の転写制御ネットワークの実体と、その中心となるハブ転写因子群が新たに同定された。肺線維芽細胞は脂肪滴を豊富に有していることが知られているが、本研究の成果はそれらの生理的意義を示唆したという点で学術的意義がある。また、LXRアゴニストの肺線維症治療効果が認められたことから、LXR-Srebf1経路は新たな肺線維症の治療標的になりうるという観点で、社会的意義を有すると言える。

研究成果

• [雑誌論文] Transcriptome network analysis identifies protective role of the LXR/SREBP-1c axis in murine pulmonary fibrosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shichino S, Ueha S, Hashimoto S, Otsuji M, Abe J, Tsukui T, Deshimaru S, Nakajima T, Kosugi-Kanaya M, Shand FH, Inagaki Y, Shimano H, Matsushima K.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 4(1) 号: 1 ページ: 122163-122163
  • DOI: 10.1172/jci.insight.122163
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mesenchymal-Epithelial Interactome Analysis Reveals Essential Factors Required for Fibroblast-Free Alveolosphere Formation (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi Kazushige、Shichino Shigeyuki、Ueha Satoshi、Nakajima Takuya、Hashimoto Shinichi、Yamazaki Satoshi、Matsushima Kouji
  • 雑誌名: iScience 巻: 11 ページ: 318-333
  • DOI: 10.1016/j.isci.2018.12.022
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Engraftment and proliferation potential of embryonic lung tissue cells in irradiated mice with emphysema (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi Kazushige、Shichino Shigeyuki、Tsukui Tatsuya、Hashimoto Shinichi、Ueha Satoshi、Matsushima Kouji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1038/s41598-019-40237-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lung fibroblasts express a miR-19a-19b-20a sub-cluster to suppress TGF-β-associated fibroblast activation in murine pulmonary fibrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Souma Kunihiko、Shichino Shigeyuki、Hashimoto Shinichi、Ueha Satoshi、Tsukui Tatsuya、Nakajima Takuya、Suzuki Hiroshi I.、Shand Francis H. W.、Inagaki Yutaka、Nagase Takahide、Matsushima Kouji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 16642-16642
  • DOI: 10.1038/s41598-018-34839-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduction of Proliferating Olfactory Cells and Low Expression of Extracellular Matrix Genes Are Hallmarks of the Aged Olfactory Mucosa. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueha R, Shichino S, Ueha S, Kondo K, Kikuta S, Nishijima H, Matsushima K, Yamasoba T.
  • 雑誌名: Front Aging Neurosci 巻: 10 ページ: 86-86
  • DOI: 10.3389/fnagi.2018.00086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Single blood transfusion induces the production of donor-specific alloantibodies and regulatory T cells mainly in the spleen. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueta H, Kitazawa Y, Sawanobori Y, Ueno T, Ueha S, Matsushima K, Matsuno K.
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 30 号: 2 ページ: 53-67
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx078
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased diversity with reduced "diversity evenness" of tumor infiltrating T-cells for the successful cancer immunotherapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hosoi A, Takeda K, Nagaoka K, Iino T, Matsushita H, Ueha S, Aoki S, Matsushima K, Kubo M, Morikawa T, Kitaura K, Suzuki R, Kakimi K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 1058-1058
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19548-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The HIV co-receptor CCR5 regulates osteoclast function. (2017)
  • 著者名/発表者名: Lee JW, Hoshino A, Inoue K, Saitou T, Uehara S, Kobayashi Y, Ueha S, Matsushima K, Yamaguchi A, Imai Y, Iimura T.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 8 号: 1 ページ: 2226-2226
  • DOI: 10.1038/s41467-017-02368-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long-Lasting Graft-Derived Donor T Cells Contribute to the Pathogenesis of Chronic Graft-versus-Host Disease in Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kosugi-Kanaya M, Ueha S, Abe J, Shichino S, Shand FHW, Morikawa T, Kurachi M, Shono Y, Sudo N, Yamashita A, Suenaga F, Yokoyama A, Yong W, Imamura M, Teshima T, Matsushima K.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 8 ページ: 1842-1842
  • DOI: 10.3389/fimmu.2017.01842
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive single-cell transcriptome analysis reveals heterogeneity in endometrioid adenocarcinoma tissues. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto S, Tabuchi Y, Yurino H, Hirohashi Y, Deshimaru S, Asano T, Mariya T, Oshima K, Takamura Y, Ukita Y, Ametani A, Kondo N, Monma N, Takeda T, Misu S, Okayama T, Ikeo K, Saito T, Kaneko S, Suzuki Y, Hattori M, Matsushima K, et al.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 14225-14225
  • DOI: 10.1038/s41598-017-14676-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination of anti-CD4 antibody treatment and donor lymphocyte infusion ameliorates graft-versus-host disease while preserving graft-versus-tumor effects in murine allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueha S, Yokochi S, Ishiwata Y, Kosugi-Kanaya M, Shono Y, Shibayama S, Ito S, Matsushima K.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 108 号: 10 ページ: 1967-1973
  • DOI: 10.1111/cas.13346
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SIV targeting of CXCR3+CD4+ T cells in secondary lymphoid organs associates with robust CXCL10 expression in monocyte/macrophage subsets. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujino, M., H. Sato, T. Okamura, A. Uda, S. Takeda, N. Ahmed, S. Shichino, T. Shiino, Y. Saito, S. Watanabe, C. Sugimoto, M. Kuroda, M. Ato, Y. Nagai, S. Izumo, K. Matsushima, M. Miyazawa, A. Ansari, F. Villinger, and K. Mori
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 印刷中 号: 13
  • DOI: 10.1128/jvi.00439-17
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification and Preparation of a Novel Chemokine Receptor-Binding Domain in the Cytoplasmic Regulator FROUNT. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sonoda A, Yoshinaga S, Yunoki K, Ezaki S, Yano K, Takeda M, Toda E, Terashima Y, Matsushima K, Terasawa H.
  • 雑誌名: Mol Biotechnol 巻: 印刷中 号: 4-5 ページ: 141-150
  • DOI: 10.1007/s12033-017-0002-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Laryngeal mucus hypersecretion is exacerbated after smoking cessation and ameliorated by glucocorticoid administration (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueha R, Ueha S, Kondo K, Nito T, Fujimaki Y, Nishijima H, Tsunoda K, Shand FH, Matsushima K, Yamasoba T.
  • 雑誌名: Toxicol Lett. 巻: 265 ページ: 140-146
  • DOI: 10.1016/j.toxlet.2016.11.023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Corrigendum to 'Phagocytic cells contribute to the antibody-mediated elimination of pulmonary-infected SARS coronavirus (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasui F, Kohara M, Kitabatake M, Nishiwaki T, Fujii H, Tateno C, Yoneda M, Morita K, Matsushima K, Koyasu S, Kai C.
  • 雑誌名: Virology 巻: 499 ページ: 397-398
  • DOI: 10.1016/j.virol.2016.10.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Choroidal Neovascularization Is Inhibited in Splenic-Denervated or Splenectomized Mice with a Concomitant Decrease in Intraocular Macrophage. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tan X, Fujiu K, Manabe I, Nishida J, Yamagishi R, Terashima Y, Matsushima K, Kaburaki T, Nagai R, Yanagi Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 8 ページ: e0160985-e0160985
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0160985
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cigarette Smoke Delays Regeneration of the Olfactory Epithelium in Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueha R, Ueha S, Sakamoto T, Kanaya K, Suzukawa K, Nishijima H, Kikuta S, Kondo K, Matsushima K, Yamasoba T.
  • 雑誌名: Neurotox Res 巻: 30 号: 2 ページ: 213-224
  • DOI: 10.1007/s12640-016-9617-5
  • 査読あり
• [学会発表] ブレオマイシン誘導マウス肺線維症モデルにおける経時的１細胞トランスクリプトーム解析. (2019)
  • 著者名/発表者名: 七野成之, 橋本真一, 上羽悟史, 松島綱治.
  • 学会等名: 第18回分子予防環境医学研究会大会
• [学会発表] マウス肺線維症モデルへの移入ルートおよびドナーによる移入効率と治療効果の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中島拓弥・七野成之・上羽悟史・松島綱治
  • 学会等名: 第18回分子予防環境医学研究会大会
• [学会発表] Single-cell transcriptomeによるマウス線維化肺のサイト カイン・ケモカイン発現プロファイルの解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 七野成之, 橋本真一, 上羽悟史, 松島綱治
  • 学会等名: 第83回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
• [学会発表] Single-cell transcriptome identifies cytokine/chemokine expression signatures of lung cell subsets in murine pulmonary fibrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigeyuki Shichino, Shin-ichi Hashimoto, Satoshi Ueha, Kouji Matsushima.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] マウス肺線維症モデルへの間葉系幹細胞の移入ルートおよびドナーによる移入効率と治療効果の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中島拓弥・七野成之・上羽悟史・松島綱治
  • 学会等名: 第39回日本炎症・再生医学会
• [学会発表] 細胞と分子の動きから観る臓器線維化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 七野 成之, 津久井 達也, 橋本 真一, 大辻 幹哉, 上羽 悟史, 稲垣 豊, 島野 仁, 松島 綱治
  • 学会等名: 「炎症の慢性化機構の解明と制御に向けた基盤技術の創出」研究開発領域公開シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症の遷延化・不可逆化に伴う臓器線維症の細胞基盤 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松島 綱治
  • 学会等名: 第17回分子予防環境医学研究会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 担がんマウスにおけるCD8+ T細胞レパトアの臓器別解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 七野 成之, 青木 寛泰, 橋本 真一, 荻原 春, 上羽 悟史, 松島 綱治
  • 学会等名: 第17回分子予防環境医学研究会大会
• [学会発表] TCR sequencing reveals the generation and expansion of tumor-specific CD8+T cell clones after anti-CD4 antibody treatment in tumor-bearing mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ueha, Aoki Hiroyasu, Shigeyuki Shichino, Ogiwara Haru, Shinichi Hashimoto, Kazuhiro Kakimi, Kouji Matsushima
  • 学会等名: Keystone Symposia
  • 国際学会
• [学会発表] Transcriptome network analysis reveals lipid-related transcription factors as hubs for fibroblast activation in murine pulmonary fibrosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Shigeyuki Shichino, Satoshi Ueha, Inagaki Yutaka, Shin-ichi Hashimoto, Hitoshi Shimano, and Kouji Matsushima
  • 学会等名: The 19th Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience : Chronic Inflammation - initiation, Progression and Resolution
  • 発表場所: 武田薬品研修所（大阪府吹田市）
  • 年月日: 2017-01-20
  • 国際学会
• [学会発表] Cellular and molecular mechanisms of chronic inflammation-associated organ fibrosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Kouji Matsushima
  • 学会等名: The 19th Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience : Chronic Inflammation - initiation, Progression and Resolution
  • 発表場所: 武田薬品研修所（大阪府吹田市）
  • 年月日: 2017-01-20
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Transcriptome analysis reveals PDGF signaling-dependent regulation of myelofibrosis in murine chronic graft-versus-host diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Shigeyuki Shichino, Satoshi Ueha, Naoto Sudo, Mizuha Kosugi-Kanaya, Francis HW Shand, Teppei Morikawa, Shin-ichi Hashimoto, Takanori Teshima, Kouji Matsushima
  • 学会等名: 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society
  • 国際学会
• [学会発表] An organ-wide transcriptome of stromal cells identifies the core signature of steady-state murine fibroblasts (2017)
  • 著者名/発表者名: Shigeyuki SHICHINO, Satoshi UEHA, Shin-ichi HASHIMOTO, Inagaki YUTAKA, Kouji MATSUSHIMA
  • 学会等名: 4th Lymphoid tissue meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 肺線維症における活性化線維芽細胞の起源とその活性化制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 七野 成之, 上羽 悟史, 橋本 真一, 松島 綱治
  • 学会等名: 第38回日本炎症・再生医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 慢性GVHDにおける骨髄線維化の分子メカニズムの検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 七野 成之, 上羽 悟史, 須藤 直人、小杉 瑞葉, 松島 綱治
  • 学会等名: 第3回日本骨免疫学会
• [学会発表] An anti-CD4 depleting antibody reverses regulatory T cell-induced suppression of dendritic cells while preventing non-specific CD4+ T cell responses in tumor-bearing mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ueha, Haru Ogiwara, Shoji Yokochi, Yoshiro Ishiwata, Francis Shand, Shohei Hori, Kazuhiro Kakimi, Satoru Ito, Kouji Matsushima
  • 学会等名: 36th Sapporo International?Cancer Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] An anti-CD4 depleting antibody reverses regulatory T cell-induced suppression of dendritic cells while preventing non-specific CD4+ T cell responses in tumor-bearing mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ueha, Haru Ogiwara, Shoji Yokochi, Yoshiro Ishiwata, Francis Shand, Shohei Hori, Kazuhiro Kakimi, Satoru Ito, Kouji Matsushima
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of a functional and transcriptional signature for tumor-infiltrating dendritic cells in mouse (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ueha, Haru Ogiwara, Shigeyuki Shichino, Jun Abe, Francis Shand, Shinichi Hashimoto, Kouji Matsushima
  • 学会等名: 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society
  • 国際学会
• [学会発表] TCR sequencing reveals the generation and expansion of tumor-specific CD8+T cell clones after anti-CD4 antibody treatment in tumor-bearing mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ueha, Aoki Hiroyasu, Shigeyuki Shichino, Ogiwara Haru, Shinichi Hashimoto, Kazuhiro Kakimi, Kouji Matsushima
  • 学会等名: The 46th Japanese Society for Immunology
• [学会発表] TCR sequencing reveals the generation and expansion of tumor-specific CD8+ T cell clones after anti-CD4 antibody treatment in tumor-bearing mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ueha, Yasuhiro Aoki, Shigeyuki Shichino, Haru Ogiwara, Shinichi Hashimoto, Kazuhiro Kakimi, Satoru Ito, Kouji Matsushima
  • 学会等名: 第21回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] TCR sequencing reveals the generation and expansion of tumor-specific CD8+ T cell clones after anti-CD4 antibody treatment in tumor-bearing mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ueha, Yasuhiro Aoki, Shigeyuki Shichino, Haru Ogiwara, Shinichi Hashimoto, Kazuhiro Kakimi, Satoru Ito, Kouji Matsushima
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 抗CD4抗体とDLIを併用した同種造血幹細胞移植による低免疫原性固形がん治療の可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上羽 悟史、石渡 義郎、橫地祥司、伊藤哲、松島綱治
  • 学会等名: 第26回 日本癌病態治療研究会
• [学会発表] 担がんマウスにおけるCD8+ T細胞レパトアの臓器別解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 青木 寛泰、七野 成之、橋本 真一、上羽 悟史、松島 綱治
  • 学会等名: 第3回日本骨免疫学会
• [学会発表] An organ-wide transcriptome of collagen-producing cells identifies the core signature of steady-state murine fibroblasts (2016)
  • 著者名/発表者名: "Shigeyuki SHICHINO, Satoshi UEHA, Shin-ichi HASHIMOTO, Inagaki YUTAKA and Kouji MATSUSHIMA"
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] Macrophage regulation of inflammation and tissue remodeling in pulmonary fibrosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ueha, Shigeyuki Shichino, Kouji Matsushima
  • 学会等名: 第89回生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25
  • 招待講演
• [学会発表] 多臓器間網羅的トランスクリプトーム解析による線維芽細胞 core transcriptomic signatureの同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 七野成之, 上羽悟史, 橋本真一, 松島綱治
  • 学会等名: 第2回日本骨免疫学会
  • 発表場所: ホテルモントレ沖縄スパ＆リゾート（沖縄県国頭郡）
  • 年月日: 2016-07-06
• [学会発表] Intravascular staining identifies tissue compartment of myeloid cell subsets in fibrotic and cancer-bearing murine lungs (2016)
  • 著者名/発表者名: Shigeyuki Shichino, Francis HW Shand, Satoshi Ueha, and Kouji Matsushima
  • 学会等名: 第24回マクロファージ分子細胞生物学国際シンポジウム
  • 発表場所: 御茶ノ水ソラシティカンファレンスセンター（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-06-04
  • 国際学会
• [学会発表] 肺線維症における細胞動態 (2016)
  • 著者名/発表者名: 上羽悟史、津久井達哉、七野成之、松島綱治
  • 学会等名: 第40回日本リンパ学会総会
  • 発表場所: 東京大学伊藤国際学術研究センター（東京都文京区）
  • 招待講演
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科分子予防医学教室ホームページ
  • URL: http://www.prevent.m.u-tokyo.ac.jp/