エフェクターとしての記憶B細胞の機能解析

• 研究課題/領域番号: 16H05206
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 北村 大介 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 教授 (70204914)
• 研究協力者: 羽生田 圭
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2018年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2017年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2016年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: 免疫記憶 / 胚中心 / 免疫応答 / エフェクター細胞 / アレルギー

研究成果の概要

T細胞依存性免疫応答において形成される記憶B細胞は抗原の再侵入に際して大量の高親和性抗体を産生する、いわゆる想起応答を担っている。我々は記憶B細胞の一部がIL-9というサイトカインを産生し、想起応答時にIL-9受容体を発現する記憶B細胞自身に作用して増殖と抗体産生を促進すると同時に、ICOSリガンドの発現を抑制することにより胚中心形成を抑制していることを見出した。また、想起応答時の記憶B細胞におけるIL-9の発現増強はCD40を介した刺激によると考えられた。我々は、記憶B細胞がエフェクター細胞として免疫応答を制御する役割をもつことを提唱する。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ワクチンによって免疫記憶が形成され維持されることの実態は記憶B細胞が産生され維持されることである。記憶B細胞は元の病原体に出合うと増殖し、大量に抗体を産生することで病原体を排除する。記憶B細胞はそれだけでなく、サイトカインを介して記憶B細胞の免疫応答を制御するエフェクター細胞としての役割を果たすことを我々は見出した。長期間生存する抗原特異的な記憶B細胞はエフェクター細胞として、想起応答のみならず自己免疫やアレルギーといった慢性免疫疾患の発症や病態をも制御している可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] Ludwig Institute for Cancer Research/Catholic University of Leuven(ベルギー)
• [雑誌論文] PRMT5 is essential for B cell development and germinal center dynamics. (2019)
  • 著者名/発表者名: Litzler, L.C., Zahn, A., Meli, A.P., Hebert, S., Patenaude, A., Methot, S.P., Sprumont, A., Bois, T., Kitamura, D., Costantino, S., King, I.L., Kleinman, C.L., Richard, S., Di Noia, J.M.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 22-22
  • DOI: 10.1038/s41467-018-07884-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transcription Factor STAT3 Serves as a negative regulator controlling IgE class switching in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Dascani, P., Ding, C., Kong, K., Tieri, D., Hu, X., Zhang, H., Kitamura, D., Bolli, R., Rouchka, E.C., Yan, J.
  • 雑誌名: ImmunoHorizens 巻: 2 号: 11 ページ: 349-362
  • DOI: 10.4049/immunohorizons.1800069
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IL-9 receptor signaling in memory B cells regulates humoral recall responses. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takatsuka, S., Yamada, H., Haniuda, K., Saruwatari, H., Ichihashi, M., Renauld, J.-C. and Kitamura, D.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 19 号: 9 ページ: 1025-1034
  • DOI: 10.1038/s41590-018-0177-0
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A splenic IgM memory subset with antibacterial specificities is sustained from persistent mucosal responses. (2018)
  • 著者名/発表者名: Le Gallou, S., Zhou, Z., Thai, L.H., Fritzen, R., de Los Aires, A.V., Megret, J., Yu, P., Kitamura, D., Bille, E., Tros, F., Nassif, X., Charbit, A., Weller, S., Weill, J.C. and Reynaud, C.A.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 215 号: 8 ページ: 2035-2053
  • DOI: 10.1084/jem.20180977
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cbl ubiquitin ligases control B cell exit from the germinal-center reaction. (2018)
  • 著者名/発表者名: Li, X., Gadzinsky, A., Gong, L., Tong, H., Calderon, V., Li, Y., Kitamura, D., Klein, U., Langdon, W.Y., Hou, F., Zou, Y.R. and Gu, H.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 48 号: 3 ページ: 530-541
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2018.03.006
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Host DNases prevent vascular occlusion by neutrophil extracellular traps (2017)
  • 著者名/発表者名: Jimenez-Alcazar Miguel、Rangaswamy Chandini、Panda Rachita、Bitterling Josephine、Simsek Yashin J.、Long Andy T.、Bilyy Rostyslav、Krenn Veit、Renn? Christoph、Renn? Thomas、Kluge Stefan、Panzer Ulf、Mizuta Ryushin、Mannherz Hans Georg、Kitamura Daisuke、Herrmann Martin、Napirei Markus、Fuchs Tobias A.
  • 雑誌名: Science 巻: 358 号: 6367 ページ: 1202-1206
  • DOI: 10.1126/science.aam8897
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The AID-Cre-ERT2 model: A tool for monitoring B cell immune responses and generating selective hybridomas. (2017)
  • 著者名/発表者名: Le Gallou, S., Nojima, T., Kitamura, D., Weill, J.C. and Reynaud, C.A.
  • 雑誌名: Methods Mol. Biol. 巻: 1623 ページ: 243-251
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-7095-7_19
  • ISBN: 9781493970940, 9781493970957
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] In Vitro-Induced Germinal Center B Cell Culture System (2017)
  • 著者名/発表者名: Haniuda Kei, Nojima Takuya and Kitamura Daisuke
  • 雑誌名: Methods in Molecular Biology 巻: 1623 ページ: 125-133
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-7095-7_11
  • ISBN: 9781493970940, 9781493970957
  • 査読あり
• [雑誌論文] BCR and endosomal TLR signals synergize to increase AID expression and establish central B cell tolerance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuraoka, M., Snowden, P.B., Nojima, T., Verkoczy, L., Haynes, B.F., Kitamura, D., Kelsoe, G.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 18 号: 7 ページ: 1627-1635
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.01.050
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Differing requirements for MALT1 function in peripheral B cell survival and differentiation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Lee, P., Zhu, Z., Hachmann, J., Nojima, T., Kitamura, D., Salvesen, G., Rickert, R.C.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 198 号: 3 ページ: 1066-1080
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1502518
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] DNase γ, DNase I and caspase-activated DNase cooperate to degrade dead cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koyama, R., Arai, T., Kijima, M., Sato, S., Miura, S., Yuasa, M., Kitamura, D., Mizuta, R.
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 21 号: 11 ページ: 1150-1163
  • DOI: 10.1111/gtc.12433
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autonomous membrane IgE signaling prevents IgE-memory formation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Haniuda, K., Fukao, S., Kodama, T., Hasegawa, H., Kitamura, D.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 17 号: 9 ページ: 1109-1117
  • DOI: 10.1038/ni.3508
  • 査読あり
• [雑誌論文] IFN-γ receptor and STAT1 signaling in B cells are central to spontaneous germinal center formation and autoimmunity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Domeier, P.P., Chodisetti, S.B., Soni, C., Schell, S.L., Elias, M.J., Wong, E.B., Cooper, T.K., Kitamura, D., Rahman, Z.S.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 213 号: 5 ページ: 715-732
  • DOI: 10.1084/jem.20151722
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Mechanisms for Memory B-Cell Formation and Function: Possible Implications for Vaccination. (2019)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Kitamura
  • 学会等名: The 3rd Annual Chiba University-UCSD Symposium on Mucosal Immunology, Allergy and Vaccines
  • 国際学会
• [学会発表] Regulatory Mechanisms for Memory B Cell Development and Function. (2018)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Kitamura
  • 学会等名: KEYSTONE SYMPOSIA, B Cells: Mechanisms in Immunity and Autoimmunity
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] IL-9 receptor signaling in memory B cells regulates humoral recall responses. (2018)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Kitamura
  • 学会等名: 2nd International Innovation Dialogue on Genome Engineering Animal Models and Biomedical Research Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] B細胞による獲得免疫応答とその制御メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 北村大介
  • 学会等名: 第4回川島カンファレンス
  • 招待講演
• [学会発表] IgE/B細胞メモリー (2017)
  • 著者名/発表者名: 北村大介
  • 学会等名: 第４回総合アレルギー講習会 ~Total Allergistをめざして～
  • 招待講演
• [学会発表] Germinal center B cell development by glycolysis and mitochondrial metabolism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kei Haniuda, Saori Fukao, Daisuke Kitamura
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Regulation of IL-9 receptor expression on B cells during immune response. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Yamada, Shogo Takatsuka, Daisuke Kitamura
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター
  • 年月日: 2016-12-06
• [学会発表] How do different classes of B cell receptors signal differently? (2016)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Kitamura
  • 学会等名: Symposium hosted by Klaus Rajewsky: Mechanisms of Molecular and Cellular Immunity 1964-2016.
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: 2016-11-04
  • 国際学会
• [産業財産権] Ｂ細胞集団の製造方法、及びそれを用いたモノクローナル抗体の製造方法 (2017)
  • 発明者名: 北村大介，馬渡達也，中石智之，北寛士，北野光昭
  • 権利者名: 北村大介，馬渡達也，中石智之，北寛士，北野光昭
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-004860
  • 出願年月日: 2017-01-16