抗原取り込みに特化した特殊腸管上皮Ｍ細胞の分化と機能

• 研究課題/領域番号: 16H05207
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 大野 博司 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (50233226)
• 研究分担者: 金谷 高史 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 上級研究員 (20553829)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 18,200千円 (直接経費: 14,000千円、間接経費: 4,200千円); 2018年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2017年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2016年度: 12,740千円 (直接経費: 9,800千円、間接経費: 2,940千円)
• キーワード: 腸管免疫系 / 腸管関連リンパ組織 / M細胞 / 濾胞関連上皮 / RANKL / NF-kB / IL-22 / 食物抗原 / Spi-B / IL-22BP / 免疫学 / Ｍ細胞 / 細菌 / GALT / 濾胞関連上皮（FAE） / NFkB / 遺伝子欠損マウス / RANK / 抗菌ペプチド

研究成果の概要

①Ｍ細胞分化にはNFkBの古典的・非古典的両経路が関与すること、転写因子SpiBはＭ細胞の分化に必要だが十分ではないこと等を明らかにした。
②Ｍ細胞上に発現するUmodという分子が乳酸桿菌の取り込み受容体として機能することを明らかにし、またＭ細胞の分化を誘導したエンテロイドの2次元単層培養系を確立し、Ｍ細胞へのビースの取り込みを確認した。
③無抗原マウスを樹立し、無抗原マウスでは無菌マウスよりさらに著しいIgAの低下に伴い、パイエル板のB細胞数も大幅に減少し、B細胞から抗体産生形質細胞への分化に重要な胚中心の発達もほとんど認められないことを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、Ｍ細胞の分化や機能の基礎研究であるが、その成果はM細胞を介する経粘膜感染症・食物アレルギーの効果的なワクチン送達法の開発といった医学研究・応用研究へと発展する可能性がある。したがって最終的には、Ｍ細胞を標的とする新たな粘膜ワクチン開発や、食物アレルギーに対する特異的経口免疫寛容誘導などの臨床応用へと繋がり、国民の健康にも貢献できると考えられることから、医療経済的、社会的にも意義深いと考える。

研究成果

• [国際共同研究] Emory University/New York University(米国)
• [雑誌論文] Sox8 is essential for M cell maturation to accelerate IgA response at the early stage after weaning in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura Shunsuke、Kobayashi Nobuhide、Nakamura Yutaka、Kanaya Takashi、Takahashi Daisuke、Fujiki Ryoji、Mutoh Mami、Obata Yuuki、Iwanaga Toshihiko、Nakagawa Tomoo、Kato Naoya、Sato Shintaro、Kaisho Tsuneyasu、Ohno Hiroshi、Hase Koji
  • 雑誌名: The Journal of Experimental Medicine 巻: 216 号: 4 ページ: 831-846
  • DOI: 10.1084/jem.20181604
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of intestinal M cells and follicle-associated epithelium is regulated by TRAF6-mediated NF-κB signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanaya T, Sakakibara S, Jinnohara T, Hachisuka M, Tachibana N, Hidano S, Kobayashi T, Kimura S, Iwanaga T, Nakagawa T, Katsuno T, Kato N, Akiyama T, Sato T, Williams IR, Ohno H.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 5;215(2) 号: 2 ページ: 501-519
  • DOI: 10.1084/jem.20160659
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] NALT M cells are important for immune induction for the common mucosal immune system. (2017)
  • 著者名/発表者名: Date Y, Ebisawa M, Fukuda S, Shima H, Obata Y, Takahashi D, Kato T, Hanazato M, Nakato G, Williams IR, Hase K, Ohno H.
  • 雑誌名: Int. Immunol. 巻: 29 号: 10 ページ: 471-478
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx064
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Uromodulin-SlpA binding dictates Lactobacillus acidophilus uptake by intestinal epithelial M cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yanagihara S, Kanaya T, Fukuda S, Nakato G, Hanazato M, Wu XR, Yamamoto N, Ohno H.
  • 雑誌名: Int. Immunol. 巻: 29 号: 8 ページ: 357-363
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx043
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] IL-22BP dictates characteristics of Peyer's patch follicle-associated epithelium for antigen uptake. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jinnohara T, Kanaya T, Hase K, Sakakibara S, Kato T, Tachibana N, Sasaki T, Hashimoto Y, Sato T, Watarai H, Kunisawa J, Shibata N, Williams I, Kiyono H, and Ohno H.
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 巻: 214 号: 6 ページ: 1607-1618
  • DOI: 10.1084/jem.20160770
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct Roles for the N- and C-terminal Regions of M-Sec in Plasma Membrane Deformation during Tunneling Nanotube Formation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura S, Yamashita M, Yamakami-Kimura M, Sato Y, Yamagata A, Kobashigawa Y, Inagaki F, Amada T, Hase K, Iwanaga T, Ohno H, Fukai S.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 33548-33548
  • DOI: 10.1038/srep33548
  • NAID: 120005855947
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-affinity monoclonal IgA regulates gut microbiota and prevents colitis in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okai S, Usui F, Yokota S, Hori-I Y, Hasegawa M, Nakamura T, Kurosawa M, Okada S, Yamamoto K, Nishiyama E, Mori H, Yamada T, Kurokawa K, Matsumoto S, Nanno M, Naito T, Watanabe Y, Kato T, Miyauchi E, Ohno H, Shinkura R.
  • 雑誌名: Nature Microbiology 巻: 1 号: 9 ページ: 16103-16103
  • DOI: 10.1038/nmicrobiol.2016.103
  • NAID: 120005818448
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epithelium-Intrinsic MicroRNAs Contribute to Mucosal Immune Homeostasis by Promoting M-Cell Maturation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakato G, Hase K, Sato T, Kimura S, Sakakibara S, Sugiyama M, Obata Y,Hanazato M, Iwanaga T, Ohno H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 3 ページ: e0150379-e0150379
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0150379
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 腸管免疫を発動するM細胞の分化機構に関する研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 金谷高史
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Characteristics of M cells and follicle-associated epithelium (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohno, H., Kanaya, T.
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] IL-22 binding protein (IL-22BP) regulates the properties of follicleassociated epithelium (FAE) to facilitate antigen uptake into Peyer's patches (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanayak T., Jinnohara, T., Hase, K., Sasaki, T., Watarai, H., Shibata, N., Kuniswa, J., Kiyono, H., Ohno, H.
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Lactobacillus acidophilus L-92株の小腸パイエル板の M細胞からの取り込みに関与する生体分子の探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 柳原 沙恵, 金谷 高史, 弘田 辰彦, 山本 直之, 大野 博司
  • 学会等名: 第13回日本食品免疫学会学術大会
• [学会発表] The function of M cells in host-microbe interaction (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohno, H
  • 学会等名: Symposium 207 Gut Microbiome and Mucosal or Systemic Dysfunction Mechanisms, Clinical Manifenstations and Intervention
  • 招待講演
• [学会発表] Lactobacillus acidophilus L-92株の表層蛋白質が小腸パイエル板のM細胞からの取り込みに与える影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 柳原沙恵、福田真嗣、金谷高史、弘田辰彦、山本直之、大野博司
  • 学会等名: 日本乳酸菌学会2016年度大会
  • 発表場所: 北里大学白金キャンパスコンベンションホール(東京都・港区）
  • 年月日: 2016-07-09
• [学会発表] 腸管免疫とＭ細胞 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大野博司
  • 学会等名: 第40 回日本リンパ学会総会
  • 発表場所: 東京大学伊藤国際学術研究センター（東京都・文京区）
  • 年月日: 2016-06-24
  • 招待講演
• [備考] 理化学研究所生命医科学研究センター粘膜システム研究チーム
  • URL: http://www.riken.jp/research/labs/ims/intest_ecosys/
• [備考] Laboratory for Intestinal Ecosystem, RIKEN IMS h
  • URL: http://www.riken.jp/en/research/labs/ims/intest_ecosys/
• [備考] 理化学研究所生命医科学研究センター粘膜システム研究チーム
  • URL: http://leib.rcai.riken.jp/riken/index.html
• [備考] Laboratory for Intestinal Ecosystem, RIKEN IMS
  • URL: http://www.riken.jp/en/research/labs/ims/intest_ecosys/
• [備考]
  • URL: http://www.riken.jp/research/labs/ims/intest_ecosys/
• [備考]
  • URL: http://leib.rcai.riken.jp/riken/index.html