肺高血圧進展におけるプロリン異性化酵素Pin1の役割解明と新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 16H05220
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 酒井 俊 筑波大学, 医学医療系, 講師 (30282362)
• 研究分担者: 内田 隆史 東北大学, 農学研究科, 教授 (80312239) ; 柳川 徹 筑波大学, 医学医療系, 教授 (10312852) ; 正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円); 2018年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2017年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2016年度: 8,060千円 (直接経費: 6,200千円、間接経費: 1,860千円)
• キーワード: 肺高血圧症 / プロリン異性化酵素 / 肺動脈血管内皮細胞 / 内皮型一酸化窒素合成酵素 / Pin1 / eNOS / 肺動脈血管平滑筋細胞 / 血管平滑筋細胞 / 肺高血圧 / Pin1阻害薬 / 肺動脈血管平滑筋 / 増殖 / リン酸化

研究成果の概要

プロリン異性化酵素（Pin1）のノックアウトマウス(KO)に対し低酸素誘発性肺高血症モデルを作製した。低酸素により、野生型マウスでは肺高血圧症が誘発されるのに対しKOでは抑制されていた。Pin1が肺動脈血管内皮細胞(PAEC)傷害に関与すると仮定し、PAECを用いたin vitro の実験を行った。PAECにおいて、Pin1ノックダウンはリン酸化eNOS発現を増加させるのに対し、過剰発現は発現を変化させなかった。Pin1ノックダウンはアポトーシスを抑制するのに対し、過剰発現は促進した。Pin1は肺高血圧症の進展を促進する方向に働く分子であると推察される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

難治性疾患である肺動脈性肺高血圧症の病態をPin1というユニークな分子を通して解明しようとする研究であり、得られた結果は国内外を通しても初めてのものである。Pin1は肺動脈血管内皮細胞の内皮機能抑制と細胞死促進を介して肺高血圧を促進していることが明らかになった。肺動脈性肺高血圧症の治療効果は限定的であることから、Pin1抑制が新たな治療法として今後追加される可能性を提示できたものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Endothelin and the heart in health and diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi Takashi、Sakai Satoshi
  • 雑誌名: Peptides 巻: 111 ページ: 77-88
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2018.10.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tenascin-C accelerates adverse ventricular remodelling after myocardial infarction by modulating macrophage polarization (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura Taizo、Tajiri Kazuko、Sato Akira、Sakai Satoshi、Wang Zheng、Yoshida Toshimichi、Uede Toshimitsu、Hiroe Michiaki、Aonuma Kazutaka、Ieda Masaki、Imanaka-Yoshida Kyoko
  • 雑誌名: Cardiovascular Research 巻: 115 号: 3 ページ: 614-624
  • DOI: 10.1093/cvr/cvy244
  • 査読あり
• [雑誌論文] The glucagon-like peptide-1 receptor antagonist liraglutide improves hypoxia-induced pulmonary hypertension in mice partly via normalization of reduced ETB receptor expression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Honda J, Kimura T, Sakai S, Maruyama H, Tajiri K, Murakoshi N, Homma S, Miyauchi T, Aonuma K
  • 雑誌名: Physiological Research 巻: 67
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of resistance training on arterial compliance and plasma endothelin-1 levels in healthy men. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tagawa K, Ra SG, Kumagai H, Yoshikawa Y, Takekoshi K, Sakai S, Miyauchi T, Maeda S
  • 雑誌名: Physiological Research 巻: 67
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exercise habituation is effective for improvement of periodontal disease status: a prospective intervention study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Omori S, Uchida F, Oh S, So R, Tsujimoto T, Yanagawa T, Sakai S, Shoda J, Tanaka K, Bukawa H.
  • 雑誌名: Ther Clin Risk Manag 巻: 14 ページ: 565-574
  • DOI: 10.2147/tcrm.s153397
  • NAID: 120007134309
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MicroRNA-205-5p suppresses the invasiveness of oral squamous cell carcinoma by inhibiting TIMP-2 expression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagai H, Hasegawa S, Uchida F, Terabe T, Ishibashi Kanno N, Kato K, Yamagata K, Sakai S, Kawashiri S, Sato H, Yanagawa T, Bukawa H.
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 52 ページ: 841-850
  • DOI: 10.3892/ijo.2018.4260
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prolyl isomerase Pin1 is required sperm production by promoting mitosis progression of spermatogonial stem cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurita-Suzuki A, Kamo Y, Uchida C, Tanemura K, Hara K, Uchida T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 497 号: 1 ページ: 388-393
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.02.090
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Food polyphenols targeting peptidyl prolyl cis/trans isomerase Pin1. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hidaka M, Kosaka K, Tsushima S, Uchida C, Takahashi K, Takahashi N, Tsubuki M, Hara Y, Uchida T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 499 号: 3 ページ: 681-687
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.03.212
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deletion of both <i>p62</i> and <i>Nrf2</i> spontaneously results in the development of nonalcoholic steatohepatitis (2018)
  • 著者名/発表者名: AKIYAMA Kentaro、WARABI Eiji、OKADA Kosuke、YANAGAWA Toru、ISHII Tetsuro、KOSE Katsumi、TOKUSHIGE Katsutoshi、ISHIGE Kazunori、MIZOKAMI Yuji、YAMAGATA Kenji、ONIZAWA Kojiro、ARIIZUMI Shun-ichi、YAMAMOTO Masakazu、SHODA Junichi
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: 67 号: 2 ページ: 201-218
  • DOI: 10.1538/expanim.17-0112
  • NAID: 130006733609
  • ISSN: 0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of Streptococcus pneumoniae-targeted autophagy via pneumolysin, Golgi-resident Rab41, and Nedd4-1-mediated K63-linked ubiquitination (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogawa M, Matsuda R, Takada N, Tomokiyo M, Yamamoto S, Shizukusihi S, Yamaji T, Yoshikawa Y, Yoshida M, Tanida I, Koike M, Murai M, Morita H, Takeyama H, Ryo A, Guan JL, Yamamoto M, Inoue JI, Yanagawa T, Fukuda M, Kawabe H, Ohnishi M
  • 雑誌名: Cellular Microbiology 巻: e12846 号: 8
  • DOI: 10.1111/cmi.12846
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Efficacy and Safety of an Orally Administered Selective Prostacyclin Receptor Agonist, Selexipag, in Japanese Patients With Pulmonary Arterial Hypertension (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanabe N, Ikeda S, Tahara N, Fukuda K, Hatano M, Ito H, Nakayama T, Anzai T, Hashimoto A, Inoue T, Kajinami K, Kihara Y, Kinoshita H, Kuwahara K, Murohara T, Okazaki O, Sakai S, Satoh T, Takeda Y, Takeishi Y, Taniguchi M, Watanabe H, Yamamoto T, Yamauchi-Takihara K, Yoshioka K, Sasayama S.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 81 号: 9 ページ: 1360-1367
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-16-1348
  • NAID: 130006003900
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The effectiveness of upfront pulmonary vasodilators combination therapy in addition to corticosteroids for pulmonary arterial hypertension associated with systemic lupus erythematosus: two successful cases utilising both corticosteroids and an upfront combination of vasodilators (2017)
  • 著者名/発表者名: Abe S、Tsuboi H、Toko H、Honda F、Ohyama A、Takahashi H、Yokosawa M、Asashima H、Hagiwara S、Hirota T、Kondo Y、Matsumoto I、Sakai S、Aonuma K、Sumida T
  • 雑誌名: Modern Rheumatol Case Reports 巻: 1 号: 2 ページ: 73-78
  • DOI: 10.1080/24725625.2016.1277457
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of Pin1 Suppresses Hedgehog-Driven Medulloblastoma Tumorigenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Xu Tao、Zhang Honglai、Park Sung-Soo、Venneti Sriram、Kuick Rork、Ha Kimberly、Michael Lowell Evan、Santi Mariarita、Uchida Chiyoko、Uchida Takafumi、Srinivasan Ashok、Olson James M.、Dlugosz Andrzej、Camelo-Piragua Sandra、Rual Jean-Fransois
  • 雑誌名: Neoplasia 巻: 19 号: 3 ページ: 216-225
  • DOI: 10.1016/j.neo.2017.01.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prolyl isomerase Pin1 promotes proplatelet formation of megakaryocytes via tau (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Taiki、Uchida Chiyoko、Shimizu Ritsuko、Motohashi Hozumi、Uchida Takafumi
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 493 号: 2 ページ: 946-951
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.09.115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peptidyl-Prolyl Isomerase 1 Regulates Ca(2+) Handling by Modulating Sarco(Endo)Plasmic Reticulum Calcium ATPase and Na(2+)/Ca(2+) Exchanger 1 Protein Levels and Function. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sacchi V, Wang BJ, Kubli D, Martinez AS, Jin JK, Alvarez R Jr, Hariharan N, Glembotski C, Uchida T, Malter JS, Yang Y, Gross P, Zhang C, Houser S, Rota M, Sussman MA
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc 巻: 493 号: 10
  • DOI: 10.1161/jaha.117.006837
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exercise training enhances in vivo clearance of endotoxin and attenuates inflammatory responses by potentiating Kupffer cell phagocytosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Komine S, Akiyama K, Warabi E, Oh S, Kuga K, Ishige K, Togashi S, Yanagawa T, Shoda J
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 11977-11977
  • DOI: 10.1038/s41598-017-12358-8
  • NAID: 120007134775
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Skeletal muscle mass to visceral fat area ratio is an important determinant affecting hepatic conditions of non-alcoholic fatty liver disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Shida Takashi、Akiyama Kentaro、Oh Sechang、Sawai Akemi、Isobe Tomonori、Okamoto Yoshikazu、Ishige Kazunori、Mizokami Yuji、Yamagata Kenji、Onizawa Kojiro、Tanaka Hironori、Iijima Hiroko、Shoda Junichi
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 53 号: 4 ページ: 535-547
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1377-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Wisteria floribunda Agglutinin-Sialylated Mucin Core Polypeptide 1 is a Sensitive Biomarker for Biliary Tract Carcinoma and Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Multicenter Study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shoda J, Matsuda A, Shida T, Yamamoto M, Nagino M, Tsuyuguchi T, Yasaka T, Tazuma S, Uchiyama K, Unno M, Ohkohchi N, Nakanuma Y, Kuno A, Narimatsu H.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 52 号: 2 ページ: 218-228
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1230-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antagonists to endothelin receptor type B promone apoptosis in human pulmonary arterial smooth muscle cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakai S, Maruyama H, Kimura T, Tajiri K, Honda J, Homma S, Aonuma K, Miyauchi T
  • 雑誌名: Life Sci 巻: In print ページ: 116-120
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2016.03.044
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Bosentan reverses the hypoxia-induced downregulation of the bone morphogenetic protein signaling in pulmonary artery smooth muscle cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Maruyama, H. Dewachter, C. Sakai, S. Belhaj, A. Rondelet, B. Remmelink, M. Vachiery, J. L. Naeije, R. Dewachter, L.
  • 雑誌名: Life Sci 巻: 159 ページ: 111-115
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2016.05.018
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] p62 modulates the intrinsic signaling of UVB-induced apoptosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Kimura S, Warabi E, Kawachi Y, Yamatoji M, Uchida F, Ishibashi-Kanno N, Yamagata K, Hasegawa S, Shoda J, Tabuchi K, Sakai S, Bukawa H, Sekido M, Yanagawa T.
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 83 号: 3 ページ: 226-233
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2016.05.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MicroRNA-155-5p is associated with oral squamous cell carcinoma metastasis and poor prognosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Osamu Baba,Shogo Hasegawa,Hiroki Nagai,Fumihiko Uchida,Masanobu Yamatoji,Naomi I. Kanno,Kenji Yamagata,Satoshi Sakai,Toru Yanagawa,Hiroki Bukawa
  • 雑誌名: Journal of Oral Pathology & Medicine 巻: 45 号: 4 ページ: 248-255
  • DOI: 10.1111/jop.12351
  • NAID: 120007135548
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and Safety of a Novel Endothelin Receptor Antagonist, Macitentan, in Japanese Patients With Pulmonary Arterial Hypertension (2016)
  • 著者名/発表者名: Tahara N, Dobashi H, Fukuda K, Funauchi M, Hatano M, Ikeda S, Joho S, Kihara Y, Kimura T, Kondo T, Matsushita M, Minamino T, Nakanishi N, Ozaki Y, Saji T, Sakai S, Tanabe N, Watanabe H, Yamada H, Yoshioka K, Sasayama S
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 80 号: 6 ページ: 1478-1483
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-15-1305
  • NAID: 130005153579
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High-intensity aerobic exercise improves both hepatic fat content and stiffness in sedentary obese men with non-alcoholic fatty liver disease: A randomized controlled study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Oh S, So R, Shida T, Matsuo T, Kim B, Akiyama K, Isobe T, Okamoto Y, Tanaka K, Shoda J.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 43029-43029
  • DOI: 10.1038/srep43029
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prolyl Isomerase Pin1 Regulates Doxorubicin- Inducible P-glycoprotein Level by Reducing Foxo3 Stability. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Bamba Y, Kawabe Y , Fukuda T, Fujimori F, Takahashi K, Uchida C, and Uchida T
  • 雑誌名: Biochemical Biophysical Research Communications 巻: 471 号: 2 ページ: 328-333
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.02.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prolyl isomerase Pin1 negatively regulates AMP-activated protein kinase (AMPK) by associating with the CBS domain in the γ subunit (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Iwashita M, Sakoda H, Ono H, Nagata K, Matsunaga Y, Fukushima T, Fujishiro M, Kushiyama A, Kamata H, Takahashi S, Katagiri H, Honda H, Kiyonari H, Uchida T, Asano T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290 号: 40 ページ: 24255-24266
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.658559
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Peptidyl prolyl isomerase (Pin1) contributes to the development of pulmonary hypertension partly via pulmonary vascular endothelial cell dysfunction (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakai S, Maruyama H, Honda J, Ieda M
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] Metabolic analysis in the lung of mice with hypoxia-induced pulmonary hypertension (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakai S, Maruyama H, Honda J, Ieda M
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] The glucagon-like pepetide-1 receptor agonist liraglutide ameriolates hypoxia-induced pulmonary hypertension in mice partly via recovery of ETB receptor expression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Honda J, Kimura T, Sakai S, Maruyama H, Homma S, Miyauchi T, Aonuma K
  • 学会等名: Congress of the European-Society-of-Cardiology (ESC) 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Active selexipag-metabolite MRE-269 induces DUSP1 and inhibits PASMC proliferation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Maruyama H, Sakai S, Aonuma K
  • 学会等名: Congress of the European-Society-of-Cardiology (ESC) 2018
  • 国際学会
• [学会発表] MAIR-II deficiency prevents excessive inflammation and fibrosis protecting against cardiac dysfunction post-myocardial infarction. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yonebayashi S, Tajiri K, Murakoshi N, Yamagami F, Okabe Y, Feng D, Qin R, Sakai S, Shibuya A, Aonuma K, Ieda M
  • 学会等名: The 2nd JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research
  • 国際学会
• [学会発表] Blockade of endothelin receptor type B promotes apoptosis in human pulmonary arterial smooth muscle cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakai S, Maruyama H, KImura T, Honda J, Otsu K, Homma S, Miyauchi T, Aonuma K
  • 学会等名: Sixth World Symposium on Pulmonary Hypertension
  • 国際学会
• [学会発表] Altered BMP signaling by endothelin-1 to accelerate proliferation of smooth muscle cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Maruyama H, Sakai S, Aonuma K
  • 学会等名: Sixth World Symposium on Pulmonary Hypertension
  • 国際学会
• [学会発表] The decrease of S-wave amplitude in V5 lead of electrocardiography positively reflects effectual treatment in patients with pulmonary hypertension (2017)
  • 著者名/発表者名: Otsu K, Sakai S, Kimura T, Miyauchi T, Homma S, Aonuma K
  • 学会等名: 第８１回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂（石川県金沢市）
  • 年月日: 2017-03-17
• [学会発表] Glucagon-like peptide-1 receptor agonist liraglutide inhibits hypoxia-induced pulmonary hypertension in mice partly via recovery or ETB receptor expression (2017)
  • 著者名/発表者名: Honda J, Kimura T, Sakai S, Maruyama H, Homma S, Miyauchi T, Aonuma K
  • 学会等名: The 15th International Conference on Endothelin
  • 国際学会
• [学会発表] 肺動脈性肺高血圧症におけるPGI2系薬剤の位置づけ (2017)
  • 著者名/発表者名: 酒井 俊
  • 学会等名: 第65回日本心臓病学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] BMP2 induces DUSP1 in pulmonary artery smooth muscle cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Maruyama H, Sakai S, Aonuma K
  • 学会等名: Congress of the European-Society-of-Cardiology (ESC) 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Endothelin-1 modifies BMP signaling pathway to induce cyclin D1 in pulmonary smooth muscle cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Maruyama H, Sakai S, Aonuma K
  • 学会等名: Congress of the European-Society-of-Cardiology (ESC) 2017
  • 国際学会
• [学会発表] ヒト肺動脈血管平滑筋細胞に対するETB受容体遮断による影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 酒井俊・丸山秀和・木村泰三・田尻和子・本田洵也・本間覚・青沼和隆・宮内卓
  • 学会等名: 第20回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • 発表場所: 東京コンベンションホール（東京都中央区）
  • 年月日: 2016-12-16
• [学会発表] Hypoxia induces the down regulation of the BMP signaling in pulmonary artery smooth muscle cells through the endothelin system (2016)
  • 著者名/発表者名: Maruyama H, Sakai S, Naeije R, Dewachter L, Aonuma K
  • 学会等名: Congress of the European-Society-of-Cardiology (ESC) 2016
  • 発表場所: Rome, Italy
  • 年月日: 2016-08-27
  • 国際学会
• [学会発表] Lysil oxidase was increased by endothelin-1 and restored by PGI2 in pulmonary artery smooth muscle cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Maruyama H, Sakai S, Naeije R, Dewachter L, Aonuma K
  • 学会等名: Congress of the European-Society-of-Cardiology (ESC) 2016
  • 発表場所: Rome, Italy
  • 年月日: 2016-08-27
  • 国際学会
• [学会発表] Pulmonary hypertension is ameliorated by glucagon-like peptide-1 receptor agonist partly via eNOS activation (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakai S, Kimura T, Honda J, Tajiri K, Homma S, Aonuma K, Miyauchi T
  • 学会等名: The 9th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications f Nitric Oxide
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-05-20
  • 国際学会