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全身投与による中枢神経制御を可能とする新規核酸医薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号 16H05221
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 応用薬理学
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

永田 哲也  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 特任准教授 (50362976)

研究協力者 宮田 完二郎  
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円)
2018年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2017年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
2016年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
キーワード核酸医薬 / 神経変性疾患 / ヘテロ核酸 / 中枢移行性 / 中枢神経 / 蛍光偏光法 / ノックアウトマウス / 全身投与 / 中枢移行 / 神経難病 / アンチセンス核酸 / 中枢神経移行性 / 核酸 / 脳神経疾患 / 神経科学
研究成果の概要

新規ヘテロ核酸では、静脈投与において脳および脊髄での遺伝子抑制が可能であることが確認できた。また複数回投与でその効果は増強しており、用量依存性があることが確認できた。皮下投与でも中枢神経での有効性が確認できている。これまで核酸医薬で末梢投与において、中枢神経で遺伝子抑制効果は証明されておらず、非常に意義が高いと考えられる。またヘテロ核酸の動態が血中での動態は1本鎖核酸とは大きく違うことも発見した。更にヘテロ核酸の血中での結合蛋白や蛋白結合プロファイルの違いも同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

遺伝性神経難病に対する核酸を用いた治療法は、その標的遺伝子への特異性の高さや標的の多さなどから有望な治療法として、期待されており、すでに承認済みの医薬品があり、かつ多くの臨床試験が進んでいる。一方で投与経路は髄腔投与に限られており、長期投与・肉体的負担などが懸念されている。核酸の動態から脳血管関門(BBB)を超えることは非常に難しいと考えられていた。本技術において、静脈投与で脳および脊髄での遺伝子抑制することを確認した意義は非常に高い。本技術は粗削りながら、今後の開発により大きな成長が期待できる。

報告書

(4件)
  • 2018 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2017 実績報告書
  • 2016 実績報告書
  • 研究成果

    (17件)

すべて 2019 2018 2017 2016

すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 2件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 2件、 招待講演 5件) 図書 (2件) 産業財産権 (3件) (うち外国 2件)

  • [雑誌論文] Synthesis of 2'-O-(N-methylcarbamoylethyl) 5-methyl-2-thiouridine and its application to splice-switching oligonucleotides.2019

    • 著者名/発表者名
      Masaki Y, Yamamoto K, Inde T, Yoshida K, Maruyama A, Nagata T, Tanihata J, Takeda S, Sekine M, Seio K
    • 雑誌名

      Bioorg Med Chem Lett

      巻: 29 号: 2 ページ: 60-163

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2018.12.005

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Efficacy of Multi-exon Skipping Treatment in Duchenne Muscular Dystrophy Dog Model Neonates.2019

    • 著者名/発表者名
      Lim KRQ*, Echigoya Y* (* equally contributed), Nagata T, Kuraoka M, Kobayashi M, Aoki Y, Partridge T, Maruyama R, Takeda S, Yokota T.
    • 雑誌名

      Molecular Therapy

      巻: 27(1) 号: 1 ページ: 76-86

    • DOI

      10.1016/j.ymthe.2018.10.011

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Truncated dystrophin ameliorates the dystrophic phenotype of mdx mice by reducing sarcolipin-mediated SERCA inhibition2018

    • 著者名/発表者名
      Tanihata Jun、Nagata Tetsuya、Ito Naoki、Saito Takashi、Nakamura Akinori、Minamisawa Susumu、Aoki Yoshitsugu、Ruegg Urs T.、Takeda Shin'ichi
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 505 号: 1 ページ: 51-59

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2018.09.039

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] NS-065/NCNP-01: An Antisense Oligonucleotide for Potential Treatment of Exon 53 Skipping in Duchenne Muscular Dystrophy2018

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Naoki、Nagata Tetsuya、Satou Youhei、Masuda Satoru、Saito Takashi、Kitagawa Hidetoshi、Komaki Hirofumi、Takagaki Kazuchika、Takeda Shin’ichi
    • 雑誌名

      Molecular Therapy - Nucleic Acids

      巻: 13 ページ: 442-449

    • DOI

      10.1016/j.omtn.2018.09.017

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [雑誌論文] Synthesis and thermal stabilities of oligonucleotides containing 2'-O,4'-C-methylene bridged nucleic acid with a phenoxazine base2017

    • 著者名/発表者名
      Yuki Kishimoto, Akane Fujii, Osamu Nakagawa, Tetsuya Nagata, Takanori Yokota, Yoshiyuki Hari, Satoshi Obika
    • 雑誌名

      Org. Biomol. Chem.

      巻: 15 号: 38 ページ: 8145-8152

    • DOI

      10.1039/c7ob01874f

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Development of oligonucleotide therapies for neurodegenerative disease2018

    • 著者名/発表者名
      Tetsuya Nagata
    • 学会等名
      第41回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Recent progress of DNA/RNA heteroduplex oligonucleotide2018

    • 著者名/発表者名
      Tetsuya Nagata
    • 学会等名
      59回日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 核酸医薬品開発の現状2018

    • 著者名/発表者名
      永田 哲也
    • 学会等名
      BioJapan
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ヘテロ核酸による遺伝子発現抑制2018

    • 著者名/発表者名
      永田 哲也、横田 隆徳
    • 学会等名
      第34回日本DDS学会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 核酸医薬による認知症・神経変性疾患の治療法開発2017

    • 著者名/発表者名
      永田哲也
    • 学会等名
      第36回日本認知症学会学術集会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] The effect of DNA/RNA heteroduplex oligonucleotides on muscle2017

    • 著者名/発表者名
      Nagata T, Ohyagi M, Ihara K , Kaburagi H, Nishina K, Piao W, Yoshida-Tanaka K, Huijia G, Kuwahara H, Yoshioka K, Yokota T
    • 学会等名
      23th World Congress of Neurology
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Development of antisense oligonucleotide with a new type of a double stranded structure2016

    • 著者名/発表者名
      KUNIEDA T, YOSHIOKA K, SUJINO Y, TANAKA K, PIAO W, KUWAHARA H, NISHINA K, NAGATA T, YOKOTA T
    • 学会等名
      The 21st annual meeting of the RNA society
    • 発表場所
      Kyoto
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [図書] 神経疾患治療ストラテジー2017

    • 著者名/発表者名
      永田哲也,吉岡耕太郎,横田隆徳
    • 総ページ数
      451
    • 出版者
      中山書店
    • ISBN
      9784521745435
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [図書] 運動ニューロン疾患2017

    • 著者名/発表者名
      永田哲也,吉岡耕太郎,横田隆徳
    • 総ページ数
      352
    • 出版者
      中外医学社
    • ISBN
      9784498228887
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [産業財産権] 脳血液関門通過型ヘテロ2本鎖核酸2019

    • 発明者名
      横田隆徳。永田哲也
    • 権利者名
      東京医科歯科大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2018-540337
    • 出願年月日
      2019
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [産業財産権] 脳血液関門通過型ヘテロ2本鎖核酸2019

    • 発明者名
      横田隆徳。永田哲也
    • 権利者名
      東京医科歯科大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2019
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 外国
  • [産業財産権] 脳血液関門通過型ヘテロ2本鎖核酸2019

    • 発明者名
      横田隆徳。永田哲也
    • 権利者名
      東京医科歯科大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2019
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 外国

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公開日: 2016-04-21   更新日: 2022-03-04  

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