微細粒子による肺胞マクロファージ細胞死がアレルギー性炎症発症に与えるインパクト

• 研究課題/領域番号: 16H05256
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 衛生学・公衆衛生学
• 研究機関: 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所 (2017-2018); 大阪大学 (2016)
• 研究代表者: 黒田 悦史 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 ワクチン・アジュバント研究センター, 上級研究員 (10299604)
• 研究分担者: 森本 泰夫 産業医科大学, 産業生態科学研究所, 教授 (30258628)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2018年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2017年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2016年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円)
• キーワード: 微粒子 / アレルギー性炎症 / IgE / 肺胞マクロファージ / 細胞死 / DAMP / iBALT / IL-1 / IL-1alpha / 微細粒子 / アレルギー / 三次リンパ節

研究成果の概要

近年アレルギー性疾患の患者数は増加一途をたどっているが、その要因の一つとして、PM2.5などの大気中の微粒子の関与が報告されている。このような微粒子は免疫応答を増強する「アジュバント」とて機能し、アレルギー性炎症の発症と増悪に関与すると考えられている。本研究ではアレルギー性炎症を起こしやすい微粒子を吸入した際、それを貪食した肺胞マクロファージの細胞死が誘導されること、その結果として死細胞由来因子であるインターロイキン１アルファ（IL-1a）が放出されること、さらに放出されたIL-1aが肺の異所性リンパ節の形成とアレルギー性炎症のメディエーターであるIgEの誘導に関与することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

PM2.5をはじめとする大気中の微粒子がアレルギー性炎症の発症と増悪に関与することは疫学的解析からも明らかにされているが、微粒子がどのように免疫細胞を活性化し、そのような機序でアレルギー性炎症を誘導するのかについては未だ明らかにされていない。本研究では微粒子が引き起こす細胞死とその結果生じる死細胞因子がIgEをはじめとしたアレルギー性炎症のメディエータの誘導に重要であることを明らかにした。微粒子によるアレルギー性炎症発症のメカニズムの一端を明らかにしたことにより、このようなタイプのアレルギー性炎症に対する予防法や治療法への応用が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] 特集 血管炎とアレルギー疾患 -内因性･外因性アジュバントの関わり- Ⅰ.微細粒子によるIL-1誘導とアレルギー性炎症 (2018)
  • 著者名/発表者名: 黒田悦史、小張真吾、日下部峻斗、石井健
  • 雑誌名: アレルギー・免疫 巻: 25 号: 6 ページ: 740-747
  • DOI: 10.20837/3201806740
  • ISSN: 1344-6932
  • 年月日: 2018-05-15
• [雑誌論文] Pulmonary phagocyte-derived NPY controls the pathology of severe influenza virus infection. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara S., Hoshizaki M., Ichida Y., Lex D., Kuroda E., Ishii KJ., Magi S., Okada M., Takao H., Gando M., Imai H., Hara R., Herzog H., Yoshimura A., Okamura H., Penninger JM., Slutsky AS., Uhlig S., Kuba K., and Imai Y.
  • 雑誌名: Nature Microbiology 巻: 4(2) 号: 2 ページ: 258-268
  • DOI: 10.1038/s41564-018-0289-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] DAMP-Inducing Adjuvant and PAMP Adjuvants Parallelly Enhance Protective Type-2 and Type-1 Immune Responses to Influenza Split Vaccination (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Tomoya、Momota Masatoshi、Kuroda Etsushi、Kusakabe Takato、Kobari Shingo、Makisaka Kotaro、Ohno Yoshitaka、Suzuki Yusuke、Nakagawa Fumika、Lee Michelle S. J.、Coban Cevayir、Onodera Risako、Higashi Taishi、Motoyama Keiichi、Ishii Ken J.、Arima Hidetoshi
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 9 ページ: 2619-1
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.02619
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunological association of inducible bronchus-associated lymphoid tissue organogenesis in Ag85B-rHPIV2 vaccine-induced anti-tuberculosis mucosal immune responses in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagatake T, Suzuki H, Hirata S, Matsumoto N, Wada Y, Morimoto S, Nasu A, Shimojou M, Kawano M, Ogami K, Tsujimura Y, Kuroda E, Iijima N, Hosomi K, Ishii KJ, Nosaka T, Yasutomi Y, Kunisawa J.
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 30 号: 10 ページ: 471-481
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy046
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Combination and inducible adjuvants targeting nucleic acid sensors (2018)
  • 著者名/発表者名: Temizoz Burcu、Kuroda Etsushi、Ishii Ken J
  • 雑誌名: Current Opinion in Pharmacology 巻: 41 ページ: 104-113
  • DOI: 10.1016/j.coph.2018.05.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Carbonate Apatite Nanoparticles Act as Potent Vaccine Adjuvant Delivery Vehicles by Enhancing Cytokine Production Induced by Encapsulated Cytosine-Phosphate-Guanine Oligodeoxynucleotides (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Hideki、Misato Kazuki、Aoshi Taiki、Yamamoto Yasuyuki、Kubota Yui、Wu Xin、Kuroda Etsushi、Ishii Ken J.、Yamamoto Hirofumi、Yoshioka Yasuo
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 9 ページ: 783-1
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.00783
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unravelling how adjuvants work, and what their roles are in vaccination and allergy (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuroda Etsushi
  • 雑誌名: Impact 巻: 2018 号: 3 ページ: 44-46
  • DOI: 10.21820/23987073.2018.3.44
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] 微細粒子吸入とアレルギー性炎症 (2018)
  • 著者名/発表者名: 4.黒田悦史, 石井健
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 265 ページ: 779-784
• [雑誌論文] 微細粒子吸入によるアレルギー性炎症発症機序の解析 -肺胞マクロファージの細胞死と三次リンパ節（iBALT）形成- (2018)
  • 著者名/発表者名: 黒田悦史、森本泰夫、石井健
  • 雑誌名: 分子呼吸器病 巻: 22 ページ: 88-91
• [雑誌論文] Plasmodium products persist in the bone marrow and promote chronic bone loss (2017)
  • 著者名/発表者名: Lee MSJ, Maruyama K, Fujita Y, Konishi A, Lelliott PM, Itagaki S, Horii T, Lin JW, Khan SM, Kuroda E, Akira S, Ishii KJ, Coban C.
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 2 号: 12 ページ: 2-2
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.aam8093
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD63-Mediated Antigen Delivery into Extracellular Vesicles via DNA Vaccination Results in Robust CD8+T Cell Responses (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanuma Tomohiro、Yamamoto Takuya、Kobiyama Kouji、Moriishi Eiko、Masuta Yuji、Kusakabe Takato、Ozasa Koji、Kuroda Etsushi、Jounai Nao、Ishii Ken J.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 198 号: 12 ページ: 4707-4715
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1600731
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human Scavenger Receptor A1-Mediated Inflammatory Response to Silica Particle Exposure Is Size Specific (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishijima N, Hirai T, Misato K, Aoyama M, Kuroda E, Ishii KJ, Higashisaka K, Yoshioka Y, Tsutsumi Y
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 8 ページ: 379-379
  • DOI: 10.3389/fimmu.2017.00379
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 微細粒子吸入によるアレルギー性炎症発症のメカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 黒田悦史、小張真吾、日下部峻斗、石井健
  • 雑誌名: アレルギー・免疫 巻: 24 ページ: 16-22
• [雑誌論文] 微細粒子吸入によるアレルギー性炎症におけるIL-1と異所性リンパ組織の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 黒田悦史、小張真吾、日下部峻斗、石井健
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 68 ページ: 409-415
• [雑誌論文] 細胞ダメージによる核酸の認識機構とアジュバント活性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 日下部峻斗、黒田悦史、石井健
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 25 ページ: 3-11
• [雑誌論文] アラムアジュバント (2017)
  • 著者名/発表者名: 黒田悦史
  • 雑誌名: 次世代アジュバント開発のためのメカニズム解明と安全性評価 CMC出版 巻: 1 ページ: 219-224
• [雑誌論文] STING Ligand and Development to Immunotherapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Temizoz B, Kuroda E, Ishii KJ.
  • 雑誌名: 次世代アジュバント開発のためのメカニズム解明と安全性評価 CMC出版 巻: 1 ページ: 105-111
• [雑誌論文] シクロデキストリンの粘膜アジュバント効果とメカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 日下部峻斗、黒田悦史、石井健
  • 雑誌名: 次世代アジュバント開発のためのメカニズム解明と安全性評価 CMC出版 巻: 1 ページ: 121-127
• [雑誌論文] アジュバントがつなぐ自然免疫と獲得免疫 (2017)
  • 著者名/発表者名: 神沼智裕、黒田悦史、石井健
  • 雑誌名: 遺伝子医学MOOK 巻: 31 ページ: 184-193
• [雑誌論文] Allergic Responses Induced by the Immunomodulatory Effects of Nanomaterials upon Skin Exposure. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka Y, Kuroda E, Hirai T, Tsutsumi Y, Ishii KJ.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 16 ページ: 169-169
  • DOI: 10.3389/fimmu.2017.00169
  • 査読あり
• [雑誌論文] 微細粒子による免疫系の活性化とアレルギー性炎症 (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuroda E, Ishii KJ
  • 雑誌名: 日本衛生学雑誌 巻: 72 号: 1 ページ: 27-31
  • DOI: 10.1265/jjh.72.27
  • NAID: 130005306030
  • ISSN: 0021-5082, 1882-6482
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fine Particles Induce Alveolar Macrophage Death and Interleukin-1α Release to Promote Inducible Bronchus-Associated Lymphoid Tissue Formation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuroda E, Ozasa K, Temizoz B, Ohata K, Koo CX, Kanuma T, Kusakabe T, Kobari S, Horie M, Morimoto Y, Nakajima S, Kabashima K, Ziegler SF, Iwakura Y, Ise W, Kurosaki T, Nagatake T, Kunisawa J, Takemura N, Uematsu S, Hayashi M, Aoshi T, Kobiyama K, Coban C, Ishii KJ.
  • 雑誌名: Immunity. 巻: 45(6) 号: 6 ページ: 1299-1310
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2016.11.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Evaluation of Pulmonary Toxicity of Zinc Oxide Nanoparticles Following Inhalation and Intratracheal Instillation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Y, Izumi H, Yoshiura Y, Tomonaga T, Oyabu T, Myojo T, Kawai K, Yatera K, Shimada M, Kubo M, Yamamoto K, Kitajima S, Kuroda E, Kawaguchi K, Sasaki T.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 17 号: 8 ページ: 1241-1241
  • DOI: 10.3390/ijms17081241
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating nano-particulate TLR9 agonist scouts out tumor microenvironment to release immunogenic dead tumor cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitahata Y, Kanuma T, Hayashi M, Kobayashi N, Ozasa K, Kusakabe T, Temizoz B, Kuroda E, Yamaue H, Coban C, Yamamoto T, Kobiyama K, Aoshi T, Ishii KJ.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 号: 31 ページ: 48860-48869
  • DOI: 10.18632/oncotarget.10379
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA is an Adjuvanticity Mediator for the Lipid-Based Mucosal Adjuvant, Endocine. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi M, Aoshi T, Ozasa K, Kusakabe T, Momota M, Haseda Y, Kobari S, Kuroda E, Kobiyama K, Coban C, Ishii KJ.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 29165-29165
  • DOI: 10.1038/srep29165
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intranasal hydroxypropyl-β-cyclodextrin-adjuvanted influenza vaccine protects against sub-heterologous virus infection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kusakabe T, Ozasa K, Kobari S, Momota M, Kishishita N, Kobiyama K, Kuroda E, Ishii KJ.
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 34 号: 27 ページ: 3191-3198
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2016.04.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vaccine adjuvants as potential cancer immunotherapeutics. (2016)
  • 著者名/発表者名: Temizoz B, Kuroda E, Ishii KJ.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 28 号: 7 ページ: 329-338
  • DOI: 10.1093/intimm/dxw015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Species-dependent role of type I IFNs and IL-12 in the CTL response induced by humanized CpG complexed with β-glucan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobiyama K, Temizoz B, Kanuma T, Ozasa K, Momota M, Yamamoto T, Aoshi T, Kuroda E, Ishii KJ.
  • 雑誌名: Eur J Immunol. 巻: 46 号: 5 ページ: 1142-1151
  • DOI: 10.1002/eji.201546059
  • 査読あり
• [学会発表] 吸入性微粒子により誘導されるアレルギー性炎症発症のメカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒田悦史
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
  • 招待講演
• [学会発表] Inhaled fine particles induce allergic inflammation in the lungs (2018)
  • 著者名/発表者名: Etsushi Kuroda, Ken J Ishii
  • 学会等名: The 32th International Congress on Occupational Health
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Clinical development of Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin (HP-β-CD) as a vaccine adjuvant (2018)
  • 著者名/発表者名: Takato Kusakabe, Etsushi Kuroda, Ken J Ishii
  • 学会等名: MODERN VACCINE ADJUVANTS FORMULATION 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 免疫学者のdirty little secretに挑む -アジュバントの作用機序解析- (2018)
  • 著者名/発表者名: 黒田悦史
  • 学会等名: 第18回 遺伝子デリバリー研究会 夏季セミナー
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン経鼻投与におけるアジュバント作用機序の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 日下部峻斗, 小張慎吾, 黒田悦史, 石井健,
  • 学会等名: 第25回 日本免疫毒性学会学術年会
• [学会発表] in vitro誘導型肺胞マクロファージを用いた免疫毒性評価とその応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 黒田悦史、石井健
  • 学会等名: 第25回 日本免疫毒性学会学術年会
• [学会発表] The mode of action by which hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD) functions as a vaccine adjuvant (2018)
  • 著者名/発表者名: Takato Kusakabe, Shingo Kobari, Etsushi Kuroda, Ken J Ishii
  • 学会等名: 3rd International Society of Vaccine Asia Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 経鼻投与によるヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンはIL-33依存的なアジュバント効果を示す (2018)
  • 著者名/発表者名: 日下部峻斗, 小張慎吾, 黒田悦史, 石井健
  • 学会等名: 第22回 日本ワクチン学会学術集会
• [学会発表] Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD) act as IL-33-indusible adjuvant in intranasal administration (2018)
  • 著者名/発表者名: Takato Kusakabe, Shingo Kobari, Etsushi Kuroda, Ken J Ishii
  • 学会等名: 第47回 日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin, as a novel safe and effective adjuvant for seasonal influenza vaccine (2018)
  • 著者名/発表者名: Etsushi Kuroda, Takato Kusakabe, Shingo Kobari, Motoyasu Onishi and Ken J. Ishii
  • 学会等名: 第11回次世代アジュバント研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Cooperative adjuvant effect of combination of 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin and CpG ODN (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Hayashi, Takato Kusakabe, Shingo Kobari, Masatoshi Momota, Etsushi Kuroda, Taishi Higashi, Keiichi Motoyama, Ken Ishii and Hidetoshi Arima
  • 学会等名: 第11回次世代アジュバント研究会
• [学会発表] ZBP1 governs neutrophil-mediated inflammation in influenza virus infection via IL-1α (2018)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Momota, Patrick Lelliott, Takato Kusakabe, Koji Kobiyama, Takuya Yamamoto, Etsushi Kuroda, Yumiko Imai, Cevayir Coban and Ken J Ishii
  • 学会等名: 第11回次世代アジュバント研究会
• [学会発表] The role of interleukin-1α and DNA in the particles-associated inflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Kou Hioki, Burcu Temizoz, Etsushi Kuroda and Ken J Ishii
  • 学会等名: 第11回次世代アジュバント研究
• [学会発表] Immunological mechanisms of synergistic anti-cancer activities by activation of TLR9 and STING (2018)
  • 著者名/発表者名: Burcu Temizoz, Kou Hioki, Shingo Kobari, Etsushi Kuroda and Ken J Ishii
  • 学会等名: 第11回次世代アジュバント研究会
• [学会発表] Neutopeptides control the pathology of severe influenza virus infection (2018)
  • 著者名/発表者名: Yu Ichida, Kenichiro Matsushita, Midori Hoshizaki, Seiki Fujiwara, Etsushi Kuroda, Ken Ishii and Yumiko Imai
  • 学会等名: 第11回次世代アジュバント研究会
• [学会発表] Mechanisms of allergic inflammation induced by inhaled fine particles (2018)
  • 著者名/発表者名: Etsushi Kuroda
  • 学会等名: The 9th International Symposium of IFReC
  • 招待講演
• [学会発表] 微粒子吸入によるアレルギー性炎症機序の解析～肺胞マクロファージの細胞死と三次リンパ節（iBALT）形成～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 黒田悦史、森本泰夫、石井健
  • 学会等名: 第16回肺サーファクタント分子病態研究会
• [学会発表] Tfh cells and DCs are involved in particulate-induced iBALT formation in the lungs (2017)
  • 著者名/発表者名: Etsushi Kuroda and Ken J Ishii
  • 学会等名: 第66回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] アジュバントによる免疫活性化のメカニズムー免疫制御因子としてのデンジャーシグナルー (2017)
  • 著者名/発表者名: 黒田悦史、石井健
  • 学会等名: 第４４回日本毒性学会学術年会
  • 招待講演
• [学会発表] 微細粒子吸入による肺内三次リンパ節形成における樹状細胞および濾胞ヘルパーT細胞の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 黒田悦史、石井健
  • 学会等名: 第２４回日本免疫毒性学会学術年会
• [学会発表] The role of Tfs cells,DCs and iBALT formations in inhaled fine particle-induced allergic inflammation in the lungs (2017)
  • 著者名/発表者名: Etsushi Kuroda and Ken J Ishii
  • 学会等名: The 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society
• [学会発表] The role of Tfh cells and DCs in particulate-induced iBALT formation in the lungs (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒田悦史、石井健
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄県 宜野湾市 沖縄コンベンションセンター、ラグナガーデンホテル
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] 微細粒子による肺の炎症とアレルギー (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒田悦史
  • 学会等名: 第２３回日本免疫毒性学会学術年会
  • 発表場所: 福岡県 北九州市 北九州国際会議場
  • 年月日: 2016-09-06
  • 招待講演
• [学会発表] Inhalation of fine particles kill alveolar macrophages to release IL-1alpha that promote iBALT formation (2016)
  • 著者名/発表者名: Etsushi Kuroda, Ken J Ishii
  • 学会等名: 第24回マクロファージ分子細胞生物学国際シンポジウム
  • 発表場所: 東京都 千代田区 ソラシティ・カンファレンスセンター
  • 年月日: 2016-06-04
  • 国際学会
• [学会発表] 微細粒子による肺胞マクロファージ細胞死と三次リンパ節（iBALT）形成 (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒田悦史、石井健
  • 学会等名: ８１回日本インターフェロン・サイトカイン学会
  • 発表場所: 長崎県 長崎市 長崎大学 医学部キャンパス 良順会館
  • 年月日: 2016-05-13
• [学会発表] 微細粒子によるアレルギー性炎症発症のメカニズム (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒田悦史
  • 学会等名: 第８６回日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 北海道 旭川市 旭川市民文化会館
  • 年月日: 2016-05-11
  • 招待講演
• [備考] 微細粒子の吸入によるアレルギー性炎症の発症機構を解明
  • URL: http://www.ifrec.osaka-u.ac.jp/jpn/research/20161221-1100.htm