肝硬変の組織病態を修復する新規細胞薬物治療法の探索

• 研究課題/領域番号: 16H05282
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 坂本 直哉 北海道大学, 医学研究院, 教授 (10334418)
• 研究分担者: 大西 俊介 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (10443475) ; 須田 剛生 北海道大学, 大学病院, 特任助教 (20447460) ; 森川 賢一 北海道大学, 医学研究院, 助教 (60384377)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2018年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: 肝線維化 / 消化器内科 / 内科 / 肝硬変 / 肝線維症 / 間葉系幹細胞 / 間葉系 幹細胞

研究成果の概要

本研究は，肝線維化の組織修復を促進する候補分子の探索とその作用機構を解析することを目的として遂行した。(1)ヒト羊膜膜由来間葉系幹細胞(AM-MSC)培養上清由来エクソソームの肝線維化抑制，炎症抑制を確認した。(2)palmitoylethanolamide (PEA)の、PPAR非依存的な星細胞活性化抑制作用を示した。(3)血清蛋白の網羅的糖鎖修飾構造解析により、血清蛋白のフコシル化修飾がNAFLからNASH、肝線維化の進展と密接に関連することを見いだした。(4)培養肝星細胞活性化に関連するmicro RNAの包括的解析を施行し、活性化星細胞で発現上昇・低下するmiRNAを抽出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の成果は、肝星細胞を標的とした細胞・薬物療法による肝線維化の組織修復を促進する治療法開発の基盤となる。肝疾患と糖鎖発現変動に関する研究は多数報告があるが、主要な全てのクラスの糖鎖の包括的な解析例はない。包括的糖鎖修飾解析の結果同定された特異修飾糖鎖は、非侵襲的診断マーカーとしてのみならず、糖鎖構造に対する抗体、結合小分子を大規模探索し、糖鎖修飾構造を標的とした分子標的治療が構築される可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Mesenchymal stem cell therapy for acute and chronic pancreatitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawakubo K, Ohnishi S, Kuwatani M, Sakamoto N
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 53 号: 1 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1363-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cecum ulcer is a reliable endoscopic finding in cytomegalovirus colitis concomitant with graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Kana、Ono Shoko、Ishikawa Marin、Miyamoto Shuichi、Abiko Satoshi、Tsuda Momoko、Yamamoto Keiko、Kudo Takahiko、Shimizu Yuichi、Hayase Eiko、Hashimoto Daigo、Teshima Takanori、Matsuno Yoshihiro、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 97 号: 5 ページ: 877-883
  • DOI: 10.1007/s00277-018-3241-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conditioned Medium Obtained from Amnion-Derived Mesenchymal Stem Cell Culture Prevents Activation of Keloid Fibroblasts. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato C, Yamamoto Y, Funayama E, Furukawa H, Oyama A, Murao N, Hosono H, Kawakubo K, Sakamoto N, Ohnishi S
  • 雑誌名: Plast Reconstr Surg 巻: 141 号: 2 ページ: 390-398
  • DOI: 10.1097/prs.0000000000004068
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage-Derived Extracellular Vesicles Induce Long-Lasting Immunity Against Hepatitis C Virus Which Is Blunted by Polyunsaturated Fatty Acids. (2018)
  • 著者名/発表者名: Cai C, Koch B, Morikawa K, Suda G, Sakamoto N, Rueschenbaum S, Akhras S, Dietz J, Hildt E, Zeuzem S, Welsch C, Lange CM
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 9 ページ: 723-723
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.00723
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of interferon signaling and HCV-RNA replication by extracellular matrix. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuwashiro T, Iwane S, Jinghe X, Matsuhashi S, Eguchi Y, Anzai K, Fujimoto K, Mizuta T, Sakamoto N, Ikeda M, Kato N, Ozaki I.
  • 雑誌名: Int J Mol Med 巻: 42 ページ: 957-965
  • DOI: 10.3892/ijmm.2018.3693
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of amnion-derived mesenchymal stem cells for treatment-resistant moderate Crohn's disease: study protocol for a phase I/II, dual-centre, open-label, uncontrolled, dose-response trial. (2018)
  • 著者名/発表者名: Otagiri S, Ohnishi S, Miura A, Hayashi H, Kumagai I, Ito YM, Katsurada T, Nakamura S, Okamoto R, Yamahara K, Cho KY, Isoe T, Sato N, Sakamoto N
  • 雑誌名: BMJ Open Gastroenterol 巻: 5 号: 1 ページ: e000206-e000206
  • DOI: 10.1136/bmjgast-2018-000206
  • 査読あり
• [雑誌論文] Palmitoylethanolamide Ameliorates Carbon Tetrachloride-Induced Liver Fibrosis in Rats. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohara M, Ohnishi S, Hosono H, Yamamoto K, Fu Q, Maehara O, Suda G, Sakamoto N
  • 雑誌名: Front Pharmacol 巻: 9 ページ: 709-709
  • DOI: 10.3389/fphar.2018.00709
  • NAID: 120006522665
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of human amnion-derived mesenchymal stem cells and conditioned medium in rats with sclerosing cholangitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugiura R, Ohnishi S, Ohara M, Ishikawa M, Miyamoto S, Onishi R, Yamamoto K, Kawakubo K, Kuwatani M, Sakamoto N
  • 雑誌名: Am J Transl Res 巻: 10 ページ: 2102-2114
  • NAID: 120006528265
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sialic Acid Linkage Specific Derivatization of Glycosphingolipid Glycans by Ring-Opening Aminolysis of Lactones. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hanamatsu H, Nishikaze T, Miura N, Piao J, Okada K, Sekiya S, Iwamoto S, Sakamoto N, Tanaka K, Furukawa JI
  • 雑誌名: Anal Chem 巻: 90 号: 22 ページ: 13193-13199
  • DOI: 10.1021/acs.analchem.8b02775
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conditioned Medium from Human Amnion-Derived Mesenchymal Stem Cells Regulates Activation of Primary Hepatic Stellate Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fu Q, Ohnishi S, Sakamoto N
  • 雑誌名: Stem Cells Int 巻: 20 ページ: 4898152-4898152
  • DOI: 10.1155/2018/4898152
  • NAID: 120006541895
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liver steatosis and dyslipidemia after HCV eradication by direct acting antiviral agents are synergistic risks of atherosclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawagishi Naoki、Suda Goki、Nakamura Akinobu、Kimura Megumi、Maehara Osamu、Suzuki Kazuharu、Nakamura Akihisa、Ohara Masatsugu、Izumi Takaaki、Umemura Machiko、Nakai Masato、Sho Takuya、Natsuizaka Mitsuteru、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Kudo Yusuke、Nishida Mutsumi、Miyoshi Hideaki、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 号: 12 ページ: 615-620
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0209615
  • NAID: 120006866533
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extracellular Vesicles from Amnion-Derived Mesenchymal Stem Cells Ameliorate Hepatic Inflammation and Fibrosis in Rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohara Masatsugu、Ohnishi Shunsuke、Hosono Hidetaka、Yamamoto Koji、Yuyama Kohei、Nakamura Hideki、Fu Qingjie、Maehara Osamu、Suda Goki、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Stem Cells International 巻: 2018 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1155/2018/3212643
  • NAID: 120006585982
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety and efficacy of sofosbuvir and ribavirin for genotype 2 hepatitis C Japanese patients with renal dysfunction (2018)
  • 著者名/発表者名: Sho T, Suda G,, Nagasaka A, Yamamoto Y, Furuya K, Kumagai K, Uebayashi M, Terashita K, Kobayashi T, Tsunematsu I, Onodera M, Meguro T, Kimura M, Ito J, Umemura M, Izumi T, Kawagishi N, Ohara M, Ono Y, Nakai M, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Sakamoto N
  • 雑誌名: Heptology Research 巻: in press 号: 7 ページ: 529-538
  • DOI: 10.1111/hepr.13056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment of hepatitis C in special populations. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suda G, Ogawa K, Morikawa K, Sakamoto N
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: in press 号: 5 ページ: 591-605
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1427-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased serum C-reactive protein and decreased urinary aquaporin 2 levels are predictive of the efficacy of tolvaptan in patients with liver cirrhosis (2018)
  • 著者名/発表者名: 3.Nakai M, Ogawa K, Takeda R, Ohara M, Kawagishi N, Izumi T, Umemura M, Ito J, Sho T, Suda G, Morikawa K, Sakamoto N
  • 雑誌名: Hepatolgy Research 巻: in press 号: 3
  • DOI: 10.1111/hepr.12988
  • NAID: 120006551584
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of novel serum autoantibodies against EID3 in non-functional pancreatic neuroendocrine tumors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hontani K, Tsuchikawa T, Hiwasa T, Nakamura T, Ueno T, Kushibiki T, Takahashi M, Inoko K, Takano H, Takeuchi S, Dosaka-Akita H, Kuwatani M, Sakamoto N, Hatanaka Y, Mitsuhashi T, Shimada H, Shichinohe T, Hirano S.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 63 ページ: 106206-106221
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22175
  • NAID: 120006416017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fibroblast growth factor-2-mediated FGFR/Erk signaling supports maintenance of cancer stem-like cells in esophageal squamous cell carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Osamu Maehara, Goki Suda et al.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 38 号: 11 ページ: 1073-1083
  • DOI: 10.1093/carcin/bgx095
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatitis C virus-induced innate immune responses in human iPS cell-derived hepatocyte-like cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakurai Fuminori、Kunito Takemaru、Takayama Kazuo、Hashimoto Rina、Tachibana Masashi、Sakamoto Naoya、Wakita Takaji、Mizuguchi Hiroyuki
  • 雑誌名: Virus Research 巻: 242 ページ: 7-15
  • DOI: 10.1016/j.virusres.2017.09.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brain micro-inflammation at specific vessels dysregulates organ-homeostasis via the activation of a new neural circuit. (2017)
  • 著者名/発表者名: Arima, Y., T. Ohki, N. Nishikawa, K. Higuchi, M. Ota, Y. Tanaka, J. Nio-Kobayashi, M. Elfeky, R. Sakai, Y. Mori, T. Kawamoto, A. Stofkova, Y. Sakashita, Y. Morimoto, M. Kuwatani, T. Iwanaga, Y. Yoshioka, N. Sakamoto, A. Yoshimura, M. Takiguchi, S. Sakoda, M. Prinz, D. Kamimura, M. Murakami.
  • 雑誌名: eLife 巻: 6:e25517 ページ: 1-27
  • DOI: 10.7554/elife.25517
  • NAID: 120006360081
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparing the risk of hepatitis B virus reactivation between direct-acting antiviral therapies and interferon-based therapies for hepatitis C (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawagishi N.、Suda G.、Onozawa M.、Kimura M.、Maehara O.、Ohara M.、Izumi T.、Umemura M.、Ito J.、Nakai M.、Sho T.、Natsuizaka M.、Morikawa K.、Ogawa K.、Sakamoto N.
  • 雑誌名: J Viral Hepat. 巻: 24 号: 12 ページ: 1098-1106
  • DOI: 10.1111/jvh.12737
  • 査読あり
• [雑誌論文] Daclatasvir and asunaprevir in hemodialysis patients with hepatitis C virus infection: a nationwide retrospective study in Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: Suda Goki、Morikawa Kenichi、et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 53 号: 1 ページ: 119-128
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1353-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide Association Study Identifies TLL1 Variant Associated With Development of Hepatocellular Carcinoma After Eradication of Hepatitis C Virus Infection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuura K, Honda M, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology. 巻: - 号: 6 ページ: 1383-1394
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2017.01.041
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Paradoxical Effects of Different Hepatitis C Viral Loads on Host DNA Damage and Repair Abilities. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang SC, Lai KR, Li CY, Chiang CS, Yu GY, Sakamoto N, Tu WY, Hsieh MH, Huang JF, Chuang WL, Dai CY, Yu ML
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 1 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0164281
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatitis B virus X protein impairs α-interferon signaling via up-regulation of suppressor of cytokine signaling 3 and protein phosphatase 2A. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsunematsu S, Suda G, Yamasaki K, Kimura M, Izumi T, Umemura M, Ito J, Sato F, Nakai M, Sho T, Morikawa K, Ogawa K, Tanaka Y, Watashi K, Wakita T, Sakamoto N
  • 雑誌名: J Med Virol 巻: 89 号: 2 ページ: 267-275
  • DOI: 10.1002/jmv.24643
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Retinoid derivative Tp80 exhibits anti-hepatitis C virus activity through restoration of GI-GPx expression. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ngoc NB, Okuno Y, Ajiro M, Iida K, Denawa M, Yamamoto M, Sakamoto N, Kagechika H, Hagiwara M
  • 雑誌名: J Med Virol 巻: Epub ahead of print 号: 7 ページ: 1224-1234
  • DOI: 10.1002/jmv.24739
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-adipogenic and antiviral effects of l-carnitine on hepatitis C virus infection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsukuda Y, Suda G, Tsunematsu S, Ito J, Sato F, Terashita K, Nakai M, Sho T, Maehara O, Shimazaki T, Kimura M, Morikawa K, Natsuizaka M, Ogawa K, Ohnishi S, Chuma M, Sakamoto N
  • 雑誌名: J Med Virol 巻: 89 号: 5 ページ: 857-866
  • DOI: 10.1002/jmv.24692
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 羊膜由来間葉系幹細胞の消化器疾患への治療応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大西俊介，山本幸司，坂本直哉
  • 学会等名: 第17回日本再生医療学会総会