炎症性腸疾患における可塑性上皮細胞脱分化機構の解析と粘膜再生治療への応用

• 研究課題/領域番号: 16H05284
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 岡本 隆一 東京医科歯科大学, 統合研究機構, 教授 (50451935)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2018年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: 炎症性腸疾患 / 腸上皮幹細胞 / 分泌型上皮細胞 / 可塑性 / 潰瘍性大腸炎 / オルガノイド / 幹細胞 / 粘膜再生 / 腸管上皮幹細胞 / 消化器内科学

研究成果の概要

炎症性腸疾患において問題となる腸粘膜の損傷や消化管潰瘍の修復機構について、内在する幹細胞とは異なる分泌型上皮細胞分画(Atoh1陽性細胞)による新たな組織修復機構の存在を明らかにした。また、同疾患における抗TNF-a抗体治療の効果予測指標となり得る新たな遺伝子マーカーとしてUBDを同定した。患者由来腸上皮等における同遺伝子の発現制御がTNF-aとNotchシグナルにより協調的に制御されていることを併せて明らかとした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

炎症性腸疾患において幹細胞とは異なる上皮細胞分画による新たな組織修復機構の存在を明らかにしたことにより、同細胞の機能を活用した新たな粘膜再生・修復治療に繋がる成果を提示した。同疾患における抗TNF-a抗体治療の効果予測指標となり得る遺伝子UBDの同定については、当該治療を実施した患者における治療の有効性を早期に予測し、より適切な治療の選択が可能となることに貢献することが期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Ubiquitin D is Upregulated by Synergy of Notch Signalling and TNF-α in the Inflamed Intestinal Epithelia of IBD Patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto Ami、Nagata Sayaka、Anzai Sho、Takahashi Junichi、Kawai Mao、Hama Minami、Nogawa Daichi、Yamamoto Kouhei、Kuno Reiko、Suzuki Kohei、Shimizu Hiromichi、Hiraguri Yui、Yui Shiro、Oshima Shigeru、Tsuchiya Kiichiro、Nakamura Tetsuya、Ohtsuka Kazuo、Kitagawa Masanobu、Okamoto Ryuichi、Watanabe Mamoru
  • 雑誌名: Journal of Crohn's and Colitis 巻: 13 号: 4 ページ: 495-509
  • DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjy180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single cell analysis of Crohn’s disease patient-derived small intestinal organoids reveals disease activity-dependent modification of stem cell properties (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Kohei、Murano Tatsuro、Shimizu Hiromichi、Ito Go、Nakata Toru、Fujii Satoru、Ishibashi Fumiaki、Kawamoto Ami、Anzai Sho、Kuno Reiko、Kuwabara Konomi、Takahashi Junichi、Tsuchiya Kiichiro、Nakamura Tetsuya、Ohtsuka Kazuo、Watanabe Mamoru、Okamoto Ryuichi
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 印刷中 号: 9 ページ: 1035-1047
  • DOI: 10.1007/s00535-018-1437-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Contribution of ATOH1 + Cells to the Homeostasis, Repair, and Tumorigenesis of the Colonic Epithelium (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi Fumiaki、Shimizu Hiromichi、Nakata Toru、Fujii Satoru、Suzuki Kohei、Kawamoto Ami、Anzai Sho、Kuno Reiko、Nagata Sayaka、Ito Go、Murano Tatsuro、Mizutani Tomohiro、Oshima Shigeru、Tsuchiya Kiichiro、Nakamura Tetsuya、Watanabe Mamoru、Okamoto Ryuichi
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 27-42
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.11.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel polyubiquitin imaging system, PolyUb-FC, reveals that K33-linked polyubiquitin is recruited by p62/SQSTM1. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoichi Nibe, Shigeru Oshima, Masanori Kobayashi, Chiaki Maeyashiki, Yu Matsuzawa, Kana Otsubo, Hiroki Matsuda, Emi Aonuma, Yasuhiro Nemoto, Takashi Nagaishi, Ryuichi Okamoto, Kiichiro Tsuchiya, Tetsuya Nakamura, Shinichiro Nakada, Mamoru Watanabe
  • 雑誌名: Autophagy. 巻: 22 号: 2 ページ: 1-43
  • DOI: 10.1080/15548627.2017.1407889
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Notch Inhibitors from Calotropis gigantea That Induce Neuronal Differentiation of Neural Stem Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoneyama Tatsuro、Arai Midori A.、Akamine Ryuta、Koryudzu Kazune、Tsuchiya Anna、Sadhu Samir K.、Ahmed Firoj、Itoh Motoyuki、Okamoto Ryuichi、Ishibashi Masami
  • 雑誌名: Journal of Natural Products 巻: 80 号: 9 ページ: 2453-2461
  • DOI: 10.1021/acs.jnatprod.7b00282
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Indispensable role of Notch ligand-dependent signaling in the proliferation and stem cell niche maintenance of APC-deficient intestinal tumors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakata T, Shimizu H, Nagata S, Ito G, Fujii S, Suzuki K, Kawamoto A, Ishibashi F, Kuno R, Anzai S, Murano T, Mizutani T, Oshima S, Tsuchiya K, Nakamura T, Hozumi K, Watanabe M, Okamoto R
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 482 号: 4 ページ: 1296-1303
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.12.031
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Data showing proliferation and differentiation of intestinal epithelial cells under targeted depletion of Notch ligands in mouse intestine. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakata T, Shimizu H, Nagata S, Ito G, Fujii S, Suzuki K, Kawamoto A, Ishibashi F, Kuno R, Anzai S, Murano T, Mizutani T, Oshima S, Tsuchiya K, Nakamura T, Hozumi K, Watanabe M, Okamoto R
  • 雑誌名: Data Brief. 巻: 10 ページ: 551-556
  • DOI: 10.1016/j.dib.2016.12.045
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Synergy of Notch Signaling and TNF-alpha Leads to Up-regulation of UBD in the Inflamed Intestinal Epithelia of IBD Patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto A, Nagata S, Anzai S, Okamoto R, Mamoru Watanabe et al.
  • 学会等名: AOCC 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Synergy of Notch signalling and TNF-alpha in the inflamed intestinal epithelia of IBD patients leads to up-regulation of UBD, a ubiquitin-like protein. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto A, Nagata S, Anzai S, Okamoto R, Mamoru Watanabe et al.
  • 学会等名: 14th ECCO
  • 国際学会
• [学会発表] クローン病由来の小腸上皮オルガノイド構築による幹細胞形質の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木康平, 村野竜朗, 平栗優衣, 高橋純一, 河本亜美, 石橋史明 , 安斎 翔, 久野玲子, 桒原小の実, 川井麻央, 永田紗矢香, 油井史郎, 土屋輝一郎, 中村哲也, 大塚和朗, 渡辺 守, 岡本隆一
  • 学会等名: 第17回再生医療学会総会
• [学会発表] Jagged1 is indispensable for the maintenance of tumor stem cell niche in APC-Deficient intestinal adenomas (2016)
  • 著者名/発表者名: Toru Nakata, Go Ito, Hiromichi Shimizu, Satoru Fujii, Kohei Suzuki, Fumiaki Ishibashi, Ami Kawamoto, Kiichiro Tsuchiya, Tetsuya Nakamura, Katsuto Hozumi, Ryuichi Okamoto, Mamoru Watanabe
  • 学会等名: DDW2016
  • 発表場所: サンディエゴ（米国）
  • 国際学会
• [学会発表] Single-cell level analysis reveals heterogeneous expression of stem-cell specific genes in human small intestinal organoids (2016)
  • 著者名/発表者名: Kohei Suzuki, Satoru Fujii, Ami Kawamoto, Fumiaki Ishibashi, Toru Nakata, Go Ito, Hiromichi Shimizu, Kiichiro Tsuchiya, Tetsuya Nakamura, Kazuo Otsuka, Ryuichi Okamoto, Mamoru Watanabe
  • 学会等名: ion of stem-cell specific genes in human small intestinal organoidsDDW2016
  • 発表場所: サンディエゴ（米国）
  • 国際学会