心不全および不整脈病態形成に関わる遺伝子異常と発現異常の解明と治療戦略の開発

• 研究課題/領域番号: 16H05296
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 木村 彰方 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60161551)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2018年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2017年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2016年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: 遺伝学 / 遺伝子 / ゲノム / 循環器・高血圧 / 生体分子

研究成果の概要

心筋症関連遺伝子の変異を網羅的に検索するシステムを構築した。既知の原因遺伝子に変異がない肥大型心筋症多発家系の解析で、ゲノムメチル化と関連する遺伝子に変異を同定した。拡張型心筋症症例に見出されたRBM20変異は、RBM20タンパクがリン酸化されないために核移行せず、機能欠損が生じることを解明した。PP1M抑制性スモールサブユニットM21を心筋特異的に発現するマウス（高発現２系統、低発現１系統）の解析から、心筋リモデリング遺伝子群の発現亢進は心機能異常がないM21低発現系統でも見られ、心筋症・不整脈病態を示す高発現系のみで発現変化するのはMAPキナーゼもしくはTGFbのパスウエイであった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、遺伝性心筋症・遺伝性不整脈について、既知の原因遺伝子の変異を網羅的に検索するシステムを構築し、その有用性を示した。また、新たに見出した多数の病因変異の機能異常を解明した。とりわけ、RBM20変異による拡張型心筋症の病態形成機序やカルシウム感受性異常が肥大型心筋症の病態形成に至る機序を解明した。さらに、新規の原因遺伝子を複数同定した。これらの知見は、遺伝性心疾患の診断や病態解明に供するのみならず、一般の心不全・不整脈の病態解明ひいては治療法開発にも繋がる。

研究成果

• [国際共同研究] Columbia University/Indiana University/University of California(米国)
• [国際共同研究] Columbia University(米国)
• [国際共同研究] Inst Mol Biotech Austrian Acad Sci(オーストリア)
• [雑誌論文] MRTF-A regulates proliferation and survival properties of pro-atherogenic macrophages (2019)
  • 著者名/発表者名: An J, Naruse TK, Hinohara K, Soejima Y, Sawabe M, Nakagawa Y, Kuwahara K, Kimura A
  • 雑誌名: Journal of Molecular Cellular Cardiology 巻: 未定
  • NAID: 130007811832
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of heart-specific small subunit of myosin light chain phosphatase results in heart failure and conduction disturbance (2018)
  • 著者名/発表者名: Arimura Takuro、Muchir Antoine、Kuwahara Masayoshi、Morimoto Sachio、Ishikawa Taisuke、Du Cheng-Kun、Zhan Dong-Yun、Nakao Shu、Machida Noboru、Tanaka Ryo、Yamane Yoshihisa、Hayashi Takeharu、Kimura Akinori
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology 巻: epub 号: 6 ページ: H1192-H1202
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00696.2017
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phosphorylation of the RSRSP stretch is critical for splicing regulation by RNA-Binding Motif Protein 20 (RBM20) through nuclear localization (2018)
  • 著者名/発表者名: Rie Murayama, Mariko Kimura-Asami, Marina Togo-Ohno, Yumiko Yamasaki-Kato, Taeko K. Naruse, Takeshi Yamamoto, Takeharu Hayashi, Tomohiko Ai, Katherine G. Spoonamore, Richard J. Kovacs, Matteo Vatta, Mai Iizuka, Masumi Saito, Shotaro Wani, Yuichi Hiraoka, Akinori Kimura & Hidehito Kuroyanagi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 8970-8983
  • DOI: 10.1038/s41598-018-26624-w
  • NAID: 120007031665
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic background of Japanese patients with pediatric hypertrophic and restrictive cardiomyopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Takeharu、Tanimoto Kousuke、Hirayama-Yamada Kayoko、Tsuda Etsuko、Ayusawa Mamoru、Nunoda Shinichi、Hosaki Akira、Kimura Akinori
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 63 号: 9 ページ: 989-996
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0479-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and genetic backgrounds of hypertrophic cardiomyopathy with mid-ventricular obstruction (2018)
  • 著者名/発表者名: Inagaki Natsuko、Hayashi Takeharu、Takei Yasuyoshi、Tanimoto Kousuke、Chikamori Taishiro、Kimura Akinori
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 63 号: 12 ページ: 1273-1276
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0509-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alternative splicing regulator RBM20 in cardiomyopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Kimura A, Kuroyanagi H
  • 雑誌名: Frontiers in Molecular Biosciences 巻: 5 号: 2 ページ: 105-105
  • DOI: 10.1016/j.micinf.2018.10.001
  • NAID: 120007150215
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Barth syndrome associated with triple mutation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsujii N, Nishikubo T. et al
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 60 号: 4 ページ: 385-7
  • DOI: 10.1111/ped.13517
  • 査読あり
• [雑誌論文] The CCR4-NOT deadenylase complex controls Atg7-dependent cell death and heart function (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Tomokazu et al
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 11 号: 516 ページ: 3638-3638
  • DOI: 10.1126/scisignal.aan3638
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ELABELA-APJ axis protects from pressure overload heart failure and angiotensin II-induced cardiac damage (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Sato C, Kadowaki A, Watanabe H, Ho L, Ishida J, Yamaguchi T, Kimura A, Fukamizu A, Penninger JM, Reversade B, Ito H, Imai Y, Kuba K
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 113(7) 号: 7 ページ: 760-769
  • DOI: 10.1093/cvr/cvx061
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MKL1 expressed in macrophages contributes to the development of murine colitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jianbo An, Takashi Nagaishi, Taro Watabe, Taeko K. Naruse, Mamoru Watanabe, Akinori Kimura
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 13650-13650
  • DOI: 10.1038/s41598-017-13629-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Familial hypertrophic obstructive cardiomyopathy with the GLA E66Q mutation and Zebra body (2016)
  • 著者名/発表者名: Oikawa M, Sakamoto N, Kobayashi A, Suzuki A, Yoshihisa A. Yamaki T, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Kiko Y, Nakano H, Hayashi T, Kimura A, Takeishi Y
  • 雑誌名: BMC Cardiovasc Disord. 巻: 16 号: 1 ページ: 83-83
  • DOI: 10.1186/s12872-016-0262-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypertrophic Cardiomyopathy Accompanied by Spinocerebellar Atrophy With a Novel Mutation in Troponin I Gene (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawai H, Morimoto S, Takakuwa Y, Ueda A, Inada K, Sarai M, Arimura T, Mutoh T, Kimura A, Ozaki Y
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 57 号: 4 ページ: 507-510
  • DOI: 10.1536/ihj.15-444
  • NAID: 130006895905
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 拡張型心筋症における遺伝子異常と分子病態 (2017)
  • 著者名/発表者名: 木村 彰方
  • 学会等名: 第３回 日本心筋症研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Genetic basis and molecular pathogenesis of primary cardiomyopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: 木村 彰方
  • 学会等名: 第21 回 日本心不全学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] αトロポミオシン1(TPM1) 遺伝子にミスセンス変異を伴った若年性肥大型心筋症の一 家系 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡邊俊介、義久精臣、安齋文弥、菅野優紀、上岡正志、鈴木聡、及川雅啓、小林淳、國井浩行、林丈晴、木 村彰方、竹石恭知
  • 学会等名: 第２回日本心筋症研究会
  • 発表場所: まつもと市民芸術館（長野県、松本市）
  • 年月日: 2016-05-14
• [学会発表] 若年、小児発症の肥大型及び拘束型心筋症の原因遺伝子解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 林 丈晴、谷本幸介、木村彰方
  • 学会等名: 第２回日本心筋症研究会
  • 発表場所: まつもと市民芸術館（長野県、松本市）
  • 年月日: 2016-05-14