炎症性シグナルと血管保護シグナルによる肺高血圧症発症の制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16H05298
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 中岡 良和 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (90393214)
• 研究協力者: 白井 幹康
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2018年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2016年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 肺高血圧症 / 肺動脈性肺高血圧症（PAH) / 炎症 / 炎症性サイトカイン / インターロイキン６ / インターロイキン２１ / 血管リモデリング / 肺動脈性肺高血圧症 / サイトカイン / IL-6 / IL-21 / エンドセリン受容体拮抗薬 / 血管保護 / interleukin-6 / interleukin-21 / 叢状病変

研究成果の概要

肺動脈性肺高血圧症（PAH)は肺動脈末梢の小動脈（細小動脈）レベルで中膜・内膜の狭窄・閉塞を来して肺動脈圧の上昇から右心不全に至る厚労省指定難病である。我々は、炎症性サイトカインのinterleukin-6(IL-6)やIL-21がPAHモデルマウスの系で重要な役割を担うことを2015年に報告した。本研究で、マウスより重症のPAH病態を呈すラットの系を用いて、野生型とIL-6欠損ラット、IL-21受容体欠損ラットを比較することで、PAH重症化にIL-6とIL-21シグナルがともに重要な役割を担うことを世界に先駆けて見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまでの遺伝子改変動物での肺高血圧症の病態研究は、低酸素誘発性肺高血圧症モデルマウスの系で遺伝子欠損マウスを用いて主に行われてきた。本研究ではCRISPR/Cas9システムを用いて、炎症性サイトカインのIL-6やIL-21受容体をノックアウトして、現在の最も重症な肺高血圧症モデルであるSugen5416/低酸素重症肺高血圧症モデルラットの系で、IL-6欠損、IL-21受容体欠損の効果を検討した。その結果、炎症性サイトカインの阻害によって肺高血圧症の重症化は顕著に抑制されて、炎症性サイトカイン阻害は新しい肺高血圧症に対する治療法の開発に繋がると期待されて、臨床的意義は大きいと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Beta Cell-Derived Angiopoietin-1 Regulates Insulin Secretion and Glucose Homeostasis by Stabilizing Islet Microenvironment. (2019)
  • 著者名/発表者名: 1.Park HS, Kim HZ, Park JS, Lee J, Lee SP, Kim H, Ahn CW, Nakaoka Y, Koh GY, Kang S.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 68(4) 号: 4 ページ: 774-786
  • DOI: 10.2337/db18-0864
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 高安動脈炎と巨細胞性動脈炎 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 雑誌名: 日本臨牀 巻: 77(3) ページ: 522-530
• [雑誌論文] 心筋―内皮細胞間クロストークによる心臓の発生・恒常性維持の制御機構－Neuregulin-1/ErbBシグナルを中心に. (2019)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 37(5) ページ: 751-758
• [雑誌論文] Genetic determinants and an epistasis of LILRA3 and HLA-B*52 in Takayasu arteritis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Terao C, Yoshifuji H, Matsumura T, Naruse TK, Ishii T, Nakaoka Y, Kirino Y, Matsuo K, Origuchi T, Shimizu M, Maejima Y, Amiya E, Tamura N, Kawaguchi T, Takahashi M, Setoh K, Ohmura K, Watanabe R, Horita T, Atsumi T, Matsukura M, Miyata T, et al.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 115 号: 51 ページ: 13045-13050
  • DOI: 10.1073/pnas.1808850115
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myocardial Angiopoietin-1 Controls Atrial Chamber Morphogenesis by Spatiotemporal Degradation of Cardiac Jelly (2018)
  • 著者名/発表者名: Kim Kyun Hoo、Nakaoka Yoshikazu、Augustin Hellmut G.、Koh Gou Young
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 23 号: 8 ページ: 2455-2466
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.04.080
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 高安動脈炎の治療（TAKT試験結果を含めて） (2018)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 雑誌名: 日本臨牀 76(Suppl 6),112-119, 2018 巻: 76(Suppl 6) ページ: 112-119
• [雑誌論文] 心不全の分子機序、炎症、サイトカイン. (2018)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 雑誌名: 日本臨牀 巻: 76(Suppl 9) ページ: 162-168
• [雑誌論文] Response to: 'Efficacy and safety of tocilizumab in patients with refractory Takayasu arteritis' by Lee and Song. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka Y.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 巻: in press 号: 1 ページ: e10-e10
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2017-212871
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of tocilizumab in patients with refractory Takayasu arteritis: results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial in Japan (the TAKT study). (2018)
  • 著者名/発表者名: 2.Nakaoka Y, Isobe M, Takei S, Tanaka Y, Ishii T, Yokota S, Nomura A, Yoshida S, Nishimoto N.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 巻: 77 号: 3 ページ: 348-354
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2017-211878
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 肺高血圧症と炎症. (2018)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 雑誌名: 別冊BIO Clinica. 慢性炎症と疾患「心臓と血管の慢性炎症」 巻: 7（１） ページ: 49-53
• [雑誌論文] 大型血管炎の治療ガイドライン（高安動脈炎・巨細胞性動脈炎）． (2018)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 26(1) ページ: 25-32
• [雑誌論文] 高安動脈炎. (2017)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 雑誌名: 日本医師会雑誌. 生涯教育シリーズ(92) 脳血管障害診療のエッセンス． 巻: S146（１）
• [雑誌論文] An EP4 Receptor Agonist Inhibits Cardiac Fibrosis Through Activation of PKA Signaling in Hypertrophied Heart (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang Q,Oka T,Yamagami K,Lee JK,Akazawa H,Naito AT,Yasui T,Ishizu T,Nakaoka Y,Sakata Y,Komuro I.
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 58 号: 1 ページ: 107-114
  • DOI: 10.1536/ihj.16-200
  • NAID: 130005330538
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular Characterization of Striated Muscle-specific Gab1Isoform as aCritical Signal Transducer for Neuregulin-1/ErbB Signaling in Cardiomyocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasui T,Masaki T,Arita Y,Ishibashi T,Inagaki T,Okazawa M,Oka T,Shioyama W,Yamauchi-Takihara K,Komuro I,Sakata Y,Nakaoka Y.
  • 雑誌名: PlosOne 巻: 11 号: 11 ページ: e0166710-e0166710
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0166710
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Amelioration of sepsis by TIE2 activation-induced vascular protection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Han S,Lee SJ,Kim KE,Lee HS,Oh N,Park I,Ko E,Oh SJ,Kim HC,Kim SKim SH,Kim C,Nakaoka Y,He Y,Augustin HG,Hu J,Song PH,Kim YI,Kim P,Kim I,Koh GY.
  • 雑誌名: Science Translation Medicine 巻: 8 号: 335 ページ: 335-355
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.aad9260
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gab1 adaptor protein acts as a gatekeeper to balance hepatocyte death and proliferation during acetaminophen-induced liver injury in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furuta K, Yoshida Y, Ogura S, Kurahashi T, Kizu T, Maeda S, Egawa M, Chatani N, Nishida K, Nakaoka Y, Kiso S, Kamada Y, Takehara T.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 63 号: 4 ページ: 1340-1355
  • DOI: 10.1002/hep.28410
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 大型血管炎に対する薬物療法 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 259 ページ: 1336-1342
• [雑誌論文] IL-6抗体医薬による大型血管炎の治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 雑誌名: 循環器内科 巻: 80 ページ: 296-303
• [雑誌論文] 大型血管炎に対する抗Interleukin-6受容体抗体療法 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 71 ページ: 2334-2343
• [雑誌論文] 炎症性シグナルによる肺高血圧症の病態制御と治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 雑誌名: 血管医学 巻: 17 ページ: 249-255
• [雑誌論文] 高安動脈炎・耳鼻咽喉科・頭頸部外科 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 雑誌名: 耳鼻咽喉科処方マニュアル 巻: 88 ページ: 187-189
• [雑誌論文] 高安動脈炎に対するIL-6阻害療法 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 257 ページ: 319-321
• [雑誌論文] Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６による肺高血圧症の病態形成機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 257 ページ: 248-249
• [雑誌論文] 冠動脈と冠静脈の形成機序の違い (2016)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和,有田陽
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 74 ページ: 67-73
• [雑誌論文] ＥｒｂＢ／ＨＥＲシグナルの分子標的薬による心毒性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 雑誌名: ＣＡＲＤＩＡＣ ＰＲＡＣＴＩＣＥ 巻: 27 ページ: 91-98
• [学会発表] 大型血管炎（高安動脈炎・巨細胞性動脈炎）に対する生物学的製剤治療の新展開 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 学会等名: 第49回日本心臓血管外科学会学術総会（岡山）特別企画04「大型血管炎治療の最前線」
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症性サイトカインの肺高血圧症病態での役割. (2019)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会（大阪）シンポジウム23．
  • 招待講演
• [学会発表] Novel Treatment Strategy for Large Vessel Vasculitis Using Anti-Interleukin-6 Receptor Antibody. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka Y.
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会（横浜）シンポジウム3．Diagnosis and Management of Large Vessel Vasculitis
  • 国際学会
• [学会発表] 大型血管炎に対する生物学的製剤治療. (2018)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会 特別シンポジウム４
  • 招待講演
• [学会発表] 肺高血圧も来す高安動脈炎Up to date. (2018)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 学会等名: 第３回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
• [学会発表] Interleukin-6 Blockade Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension and Large Vessel Vasculitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka Y.
  • 学会等名: 第2回日本循環器学会基礎研究フォーラム（奈良）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Interleukin-6/Interleukin-21 Signaling Axis in the Pathogenesis of Pulmonary Arterial Hypertension. (2018)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 学会等名: 第22回日本心不全学会（東京）
  • 招待講演
• [学会発表] Novel Treatment for Large Vessel Vasculitis Targeting Inflammatory Cytokine Signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Update on Large Vessel Vasculitis～Pathogenesis, Diagnosis and Treatment～ (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshikazu Nakaoka
  • 学会等名: The 18th International Vasculitis and ANCA Workshop (Vasculitis 2017)
  • 発表場所: 東京大学伊藤国際ホール(メインホール）
  • 年月日: 2017-03-26
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ステロイド治療抵抗性大型血管炎の治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 学会等名: 第32回日本臨床リウマチ学会
  • 招待講演
• [学会発表] 高安動脈炎と巨細胞性動脈炎の病態と治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 学会等名: 第22回日本血管病理研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Long-Term Efficacy and Safety of Tocilizumab in Patients with Refractory Takayasu Arteritis Treated Continuously Over 52 Weeks: Results from Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial and Open-Label Extension in Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka Y, Isobe M, Takei S, Tanaka Y, Ishii T, Yokota S, Nishimoto N.
  • 学会等名: American College of Rheumatology 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Inflammatory Cytokines in the Pathogenesis of Pulmonary Arterial Hypertension (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka Y.
  • 学会等名: The 15th Japan-Korea Joint Symposium on Vascular Biology
  • 国際学会
• [学会発表] 炎症性シグナルによる肺高血圧症の病態形成機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 学会等名: 第2回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症性サイトカインのInterleukin-6を標的としたPAH治療の可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和、大郷剛.
  • 学会等名: 第2回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 大型血管炎の診療ガイドライン (2017)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 学会等名: 第61回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６／ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２１－ｓｉｇｎａｌｉｎｇａｘｉｓ ｐｌａｙｓ ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ pathogenesis of pulmonary arterial hypertension. (2016)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 学会等名: 第24回日本血管生物医学会総会シンポジウム
  • 発表場所: 長崎ブリックホール
  • 年月日: 2016-12-10
• [学会発表] Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６／ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２１－ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｘｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ． (2016)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会シンポジウム
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] 2016 Oral presentation;Efficacy and Safety of Tocilizumab in patients with refractory Takayasu Arteritis:Results from randomized double-blind placebo-controlled trial in Japan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka Y.
  • 学会等名: American College of Rheumatology (ACR)
  • 発表場所: ワシントンDC （米国）
  • 年月日: 2016-11-13
  • 国際学会
• [学会発表] 炎症性シグナルに焦点を当てた肺高血圧の病態形成機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 学会等名: 第1回日本肺高血圧・肺循環器学会総会・学術集会シンポジウム
  • 発表場所: 京王プラザホテル
  • 年月日: 2016-10-02
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症性サイトカインによる肺高血圧症の病態形成機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 学会等名: 第2回Ｊ－ＩＳＰ（日本薬物療法学会）学術集会
  • 発表場所: 阿波観光ホテル
  • 年月日: 2016-06-26
• [学会発表] 大型血管炎の診療ガイドライン (2016)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 学会等名: 第60回リウマチ学会総会・学術集会シンポジｙム
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-04-21
  • 招待講演
• [図書] 免疫・炎症病態×治療研究Update Physician Scientistが拓く世界 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和（熊ノ郷淳編集）
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 南山堂
  • ISBN: 9784525167813
• [図書] Cutting Edge of Molecular Cardiology 新しい臨床を開拓するための分子循環器病学 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和（小室一成編集）
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 南山堂
  • ISBN: 9784525249410
• [図書] 臨床脈管学（日本脈管学会編集） (2017)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 日本医学出版
• [図書] Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ 2016 循環器 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 循環器病研究の進歩 2016年第３７巻第１号 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 協和企画
• [備考] 国立循環器病研究センター研究所血管生理学部
  • URL: http://www.ncvc.go.jp/res/divisions/vascular_physiology/
• [備考] 国立循環器病研究センター研究所血管生理学部
  • URL: http://www.ncvc.go.jp/res/divisions/vascular_physiology/index.html