プリオン病の発病抑制に関わる宿主遺伝子の解析

• 研究課題/領域番号: 16H05317
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 堂浦 克美 東北大学, 医学系研究科, 教授 (00263012)
• 研究協力者: 照屋 健太 ; 西澤 桂子 ; 小熊 歩 ; 逆瀬川 裕二
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2018年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2017年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2016年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
• キーワード: 遺伝子 / ゲノム / 脳神経疾患 / マイクロアレイ / プリオン

研究成果の概要

私たちの体内では、何らかの外的要因等の影響を受け、プリオンの増殖が制御されているものと考えられるが、その機構は不明である。申請者は、食品添加物等として日常摂取しているセルロース誘導体（CE）が、プリオン病に対して長期間にわたる優れた発病抑制効果を発揮することを発見した。CE効果には明瞭なマウス系統差がある。高感受性系統と低感受性系統でCEの体内動態に違いは無く、高感受性系統と低感受性系統の交配実験から感受性に影響する宿主因子を探索した。その結果、あるグリア関連因子の多型が感受性に関連していることがわかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

特発性プリオン病に罹患するのはごく少数の人だけであり、また同様にプリオンに曝露されても発病しない人たちがいることがわかっており、私たちの体内には何らかの外的要因等を受けプリオンの増殖を抑制する防御機構が備わっている。CE感受性はまさにそういった防御機構の一部となっている可能性があり、CE感受性候補因子を明らかにした本研究成果は、プリオンに対する防御機構の解明やプリオン病の克服に繋がる知見である。

研究成果

• [国際共同研究] University of Calgary(カナダ)
• [雑誌論文] Preparation and Characterization of Cellulose Ether Liposomes for the Inhibition of Prion Formation in Prion-infected Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa K, Teruya K, Oguma A, Sakasegawa Y, Schatzl H, Gilch S, Doh-ura K.
  • 雑誌名: J Pharm Sci. 巻: － 号: 8 ページ: 2814-2820
  • DOI: 10.1016/j.xphs.2019.03.025
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intermolecular crosslinking of abnormal prion protein is efficiently induced by a primuline-sensitized photoreaction (2019)
  • 著者名/発表者名: Teruya Kenta、Nishizawa Keiko、Oguma Ayumi、Sakasegawa Yuji、Kitamoto Tetsuyuki、Doh-ura Katsumi
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects 巻: 1863 号: 2 ページ: 384-394
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2018.11.008
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pyrene conjugation and spectroscopic analysis of hydroxypropyl methylcellulose compounds successfully demonstrated a local dielectric difference associated with in vivo anti-prion activity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Teruya K, Oguma A, Nishizawa K, Kamitakahara H, Doh-ura K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12(9) 号: 9 ページ: e0185357-e0185357
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0185357
  • NAID: 120006878530
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] プリオン病の多様性と治療開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 逆瀬川 裕二、堂浦 克美
  • 雑誌名: 実験医学 増刊 巻: 35(12) ページ: 27-35
• [雑誌論文] Melanin or melanin-like substance interacts with the N-terminal portion of prion protein and inhibits abnormal prion protein formation in prion-infected cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Taichi Hamanaka, Keiko Nishizawa, Yuji Sakasegawa, Ayumi Oguma, Kenta Teruya, Hiroshi Kurahashi, Hideyuki Hara, Suehiro Sakaguchi, Katsumi Doh-ura
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 印刷中 号: 6
  • DOI: 10.1128/jvi.01862-16
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Insights from Therapeutic Studies for PrP Prion Disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Teruya K, Doh-ura K.
  • 雑誌名: Cold Spring Harb Perspect Med. 巻: 7(3) 号: 3 ページ: a024430-a024430
  • DOI: 10.1101/cshperspect.a024430
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 「プリオン病のアミロイドーシス」最新アミロイドーシスのすべて (2017)
  • 著者名/発表者名: 照屋健太、堂浦克美
  • 雑誌名: 医師薬出版 巻: - ページ: 226-236
• [雑誌論文] A Single Subcutaneous Injection of Cellulose Ethers Administered Long before Infection Confers Sustained Protection against Prion Diseases in Rodents. (2016)
  • 著者名/発表者名: Teruya K, Oguma A, Nishizawa K, Kawata M, Sakasegawa Y, Kamitakahara H, Doh-ura K.
  • 雑誌名: PLoS Pathog. 巻: 12(12) 号: 12 ページ: e1006045-e1006045
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1006045
  • NAID: 120005980891
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Photoreaction-induced SDS-resistant PrP Sc/res oligomer formation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Teruya K, Nishizawa K, Oguma A, Sakasegawa Y, Doh-ura K.
  • 学会等名: Asian Pacific Prion Symposium 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Liposomal formulation improved the anti-prion activity of cellulose ether compounds in ScN2a cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa K, Teruya K, Oguma A, Sakasegawa Y, Doh-ura K.
  • 学会等名: Asian Pacific Prion Symposium 2018
  • 国際学会
• [学会発表] A platinum compound enhances the endogenous proteolytic degradation of the PrPC and PrPres in mouse neuroblastoma N2a cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakasegawa Y, Nishizawa K, Oguma A, Teruya K, Doh-ura K.
  • 学会等名: Asian Pacific Prion Symposium 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Cellulose ether compounds exert protection to prion infection; a biological parameter related to the effectiveness of compounds. (2017)
  • 著者名/発表者名: Doh-ura K, Teruya K, Nishizawa K, Oguma A, Sakasegawa Y, Kamitakahara H.
  • 学会等名: Asian Pacific Prion Symposium 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Pyrene index of hydroxypropyl methylcellulose compounds correlates with the in vivo long-lasting anti-prion activity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Teruya K, Oguma A, Nishizawa K, Kamitakahara H, Doh-ura K.
  • 学会等名: Asian Pacific Prion Symposium 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Anti-prion activities of cellulose ether compounds in prion-infected cells are consistent with long-lasting anti-prion activities in vivo. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa K, Teruya K, Oguma A, Sakasegawa Y, Doh-ura K.
  • 学会等名: Asian Pacific Prion Symposium 2017
  • 国際学会
• [学会発表] C-terminal chaperone domain of heat shock protein 90 modifies the conformation of cellular prion protein central region in the presence of copper ion. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakasegawa Y, Nishizawa K, Oguma A, Teruya K, Doh-ura K.
  • 学会等名: Asian Pacific Prion Symposium 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Protein Aggregation - Prions: still untouchable agents -. (2017)
  • 著者名/発表者名: Doh-ura K.
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] プリオン病の原因であるPrPScは排除が困難 (2016)
  • 著者名/発表者名: 堂浦 克美
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台、仙台国際センター
  • 年月日: 2016-09-25
  • 招待講演
• [学会発表] Lessons from recent outcomes of clinical trials and therapeutic studies. (2016)
  • 著者名/発表者名: Doh-ura K.
  • 学会等名: PRION2016TOKYO
  • 発表場所: 東京、一ツ橋ホール
  • 年月日: 2016-05-10
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Dimer-sized PrPSc formation detected by western blotting. (2016)
  • 著者名/発表者名: Teruya K, Doh-ura K.
  • 学会等名: PRION2016TOKYO
  • 発表場所: 東京、一ツ橋ホール
  • 年月日: 2016-05-10
  • 国際学会
• [学会発表] A platinum compound targeting the cysteine residues of disease-related form of prion protein in cell lysates. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakasegawa Y, Doh-ura K.
  • 学会等名: PRION2016TOKYO
  • 発表場所: 東京、一ツ橋ホール
  • 年月日: 2016-05-10
  • 国際学会
• [学会発表] Effects of cell growth suppression treatments on PrPSc accumulation in prion-infected cells; Paradoxical phenomena observed in butyric acid treatment. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiyoshi T, Doh-ura K.
  • 学会等名: PRION2016TOKYO
  • 発表場所: 東京、一ツ橋ホール
  • 年月日: 2016-05-10
  • 国際学会
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科神経化学分野
  • URL: https://www.neurochemistry.med.tohoku.ac.jp/index.html
• [産業財産権] コンフォメーション病の予防又は治療剤、及びコンフォメーション病医薬のスクリーニング方法 (2018)
  • 発明者名: 照屋 健太、西澤 桂子、堂浦 克美、
  • 権利者名: 照屋 健太、西澤 桂子、堂浦 克美、
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018
• [産業財産権] コンフォメーション病治療用材料、及びその製造方法、並びにコンフォメーション病医薬のスクリーニング方法 (2017)
  • 発明者名: 堂浦 克美、照屋 健太
  • 権利者名: 国立大学法人東北大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-169312
  • 出願年月日: 2017
• [産業財産権] コンフォメーション病医薬組成物及びその製造方法 (2016)
  • 発明者名: 堂浦 克美、照屋 健太、西澤 桂子、小熊 歩
  • 権利者名: 国立大学法人東北大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-05-09