筋強直性ジストロフィーの包括的治療法確立

• 研究課題/領域番号: 16H05321
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 中森 雅之 大阪大学, 医学系研究科, 特任准教授(常勤) (60630233)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円); 2020年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2017年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2016年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 筋強直性ジストロフィー / トリプレットリピート / 核酸医薬 / 核酸標的低分子 / スプライシング / RNA毒性 / 低分子化合物

研究成果の概要

筋強直性ジストロフィー（MyD）は、成人で最も多い遺伝性筋疾患で、骨格筋だけでなく、心筋や脳など多臓器が侵される。本症では、伸長したCTGリピートから転写された異常RNAが、スプライシング調節機構を障害して広汎なスプライシング異常を引き起こす。本研究では、MyDの病態の中心となる異常RNAをターゲットとして、核酸医薬や低分子化合物を用いた治療法開発を行い、モデル動物における骨格筋、心筋、中枢神経系での治療効果を実証した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

医学だけでなく薬学・化学生物学の革新的技術を応用した本研究の成果により、MyDの全身症状を統合的に改善する包括的治療法確立への道が拓かれた。こうしたMyD治療法の確立は、現在治療法がなく、進行する筋萎縮のため慢性臥床状態となり、呼吸不全や心不全で不幸な転帰をとる世界中の多くのMyD患者（推計総数５０万人程度）の福音となる。

研究成果

• [国際共同研究] Sorbonne Universite(フランス)
• [国際共同研究] The Hospital for Sick Children(カナダ)
• [国際共同研究] University of Florida/University at Albany(米国)
• [国際共同研究] Sorbonne Universite(フランス)
• [国際共同研究] University of Albany/University of Florida(米国)
• [国際共同研究] The Hospital for Sick Children(カナダ)
• [国際共同研究] フロリダ大学(米国)
• [国際共同研究] トロント大学(カナダ)
• [国際共同研究] University of Florida/University of Oregon/University of Rochester(米国)
• [国際共同研究] University of Toronto(カナダ)
• [国際共同研究] IGBMC(フランス)
• [国際共同研究] アダム・ミツケビッチ大学(ポーランド)
• [雑誌論文] Targeting Expanded Repeats by Small Molecules in Repeat Expansion Disorders (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamori Masayuki、Mochizuki Hideki
  • 雑誌名: Movement Disorders 巻: 36 号: 2 ページ: 298-305
  • DOI: 10.1002/mds.28397
  • 査読あり
• [雑誌論文] 筋強直性ジストロフィーにおけるRNA毒性を標的とした治療戦略 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 38 ページ: 2179-2185
• [雑誌論文] Alternative splicing of clathrin heavy chain contributes to the switch from coated pits to plaques (2020)
  • 著者名/発表者名: Moulay Gilles、Laine Jeanne、Lemaitre Magane、Nakamori Masayuki、Nishino Ichizo、Caillol Ghislaine、Mamchaoui Kamel、Julien Laura、Dingli Florent、Loew Damarys、Bitoun Marc、Leterrier Christophe、Furling Denis、Vassilopoulos Stephane
  • 雑誌名: Journal of Cell Biology 巻: 219 号: 9
  • DOI: 10.1083/jcb.201912061
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The dimeric form of 1, 3 - diaminoisoquinoline derivative rescued the mis - splicing of Atp2a1 and Clcn1 genes in myotonic dystrophy type 1 mouse model (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, J. ; Nakamori, M. ; Okamoto, T. ; Murata, A. ; Dohno, C. ; Nakatani, K.
  • 雑誌名: Chem. Eur. J. 巻: 26 号: 63 ページ: 14305-14309
  • DOI: 10.1002/chem.202001572
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ミオトニア症候群 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之
  • 雑誌名: 新臨床内科学 第10版 巻: 10 ページ: 1472-1473
• [雑誌論文] A slipped-CAG DNA-binding small molecule induces trinucleotide-repeat contractions in vivo (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamori Masayuki, Panigrahi Gagan B., Lanni Stella, et. al.
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 52 号: 2 ページ: 146-159
  • DOI: 10.1038/s41588-019-0575-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 筋強直性ジストロフィーの治療薬の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之
  • 雑誌名: 小児内科 巻: 52 ページ: 428-432
• [雑誌論文] 筋強直性ジストロフィー (2020)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之, 高橋正紀
  • 雑誌名: 小児科診療 巻: 83 ページ: 45-50
• [雑誌論文] Amido-bridged nucleic acid (AmNA)-modified antisense oligonucleotides targeting α-synuclein as a novel therapy for Parkinson’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Uehara Takuya、Choong Chi-Jing、Nakamori Masayuki、Hayakawa Hideki、Nishiyama Kumiko、Kasahara Yuuya、Baba Kousuke、Nagata Tetsuya、Yokota Takanori、Tsuda Hiroshi、Obika Satoshi、Mochizuki Hideki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 7567-7567
  • DOI: 10.1038/s41598-019-43772-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A CTG repeat-selective chemical screen identifies microtubule inhibitors as selective modulators of toxic CUG RNA levels (2019)
  • 著者名/発表者名: Reddy Kaalak、Jenquin Jana R.、McConnell Ona L.、Cleary John D.、Richardson Jared I.、Pinto Belinda S.、Haerle Maja C.、Delgado Elizabeth、Planco Lori、Nakamori Masayuki、Wang Eric T.、Berglund J. Andrew
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 116 号: 42 ページ: 20991-21000
  • DOI: 10.1073/pnas.1901893116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nucleic Acid-Based Therapeutics for Parkinson's Disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamori M, Junn E, Mochizuki H, Mouradian MM.
  • 雑誌名: Neurotherapeutics 巻: 16 号: 2 ページ: 287-298
  • DOI: 10.1007/s13311-019-00714-7
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The myotonic dystrophy health index: Japanese adaption and validity testing (2019)
  • 著者名/発表者名: Mori Itsuki、Fujino Haruo、Matsumura Tsuyoshi、Takada Hiroto、Ogata Katsuhisa、Nakamori Masayuki、Innami Keisuke、Shingaki Honoka、Imura Osamu、Takahashi Masanori P.、Heatwole Chad
  • 雑誌名: Muscle & Nerve 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 577-582
  • DOI: 10.1002/mus.26422
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Human Genomic Safe Harbors and the Suicide Gene‐Based Safeguard System for iPSC‐Based Cell Therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura Yasuyoshi、Shofuda Tomoko、Higuchi Yuichiro、Nagamori Ippei、Oda Masaaki、Nakamori Masayuki、Onodera Masafumi、Kanematsu Daisuke、Yamamoto Atsuyo、Katsuma Asako、Suemizu Hiroshi、Nakano Toru、Kanemura Yonehiro、Mochizuki Hideki
  • 雑誌名: STEM CELLS Translational Medicine 巻: 8 号: 7 ページ: 627-638
  • DOI: 10.1002/sctm.18-0039
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Combination Treatment of Erythromycin and Furamidine Provides Additive and Synergistic Rescue of Mis-splicing in Myotonic Dystrophy Type 1 Models (2019)
  • 著者名/発表者名: Jenquin Jana R.、Yang Hongfen、Huigens III Robert W.、Nakamori Masayuki、Berglund J. Andrew
  • 雑誌名: ACS Pharmacology & Translational Science 巻: 2 号: 4 ページ: 247-263
  • DOI: 10.1021/acsptsci.9b00020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Straightjacket/α2δ3 deregulation is associated with cardiac conduction defects in myotonic dystrophy type 1. (2019)
  • 著者名/発表者名: Plantie E, Nakamori M, Renaud Y, Huguet A, Choquet C, Dondi C, Miquerol L, Takahashi M, Gourdon G, Junion G, Jagla T, Zmojdzian M, Jagla K
  • 雑誌名: eLife 巻: 8
  • DOI: 10.7554/elife.51114
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Modulating RNA secondary and tertiary structures by mismatch binding ligands (2019)
  • 著者名/発表者名: Murata Asako、Nakamori Masayuki、Nakatani Kazuhiko
  • 雑誌名: Methods 巻: 167 ページ: 78-91
  • DOI: 10.1016/j.ymeth.2019.05.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Dimeric 2,9‐Diamino‐1,10‐phenanthroline Derivative Improves Alternative Splicing in Myotonic Dystrophy Type 1 Cell and Mouse Models (2018)
  • 著者名/発表者名: Li Jinxing、Nakamori Masayuki、Matsumoto Jun、Murata Asako、Dohno Chikara、Kiliszek Agnieszka、Taylor Katarzyna、Sobczak Krzysztof、Nakatani Kazuhiko
  • 雑誌名: Chemistry - A European Journal 巻: 24 号: 68 ページ: 18115-18122
  • DOI: 10.1002/chem.201804368
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Furamidine Rescues Myotonic Dystrophy Type I Associated Mis-Splicing through Multiple Mechanisms (2018)
  • 著者名/発表者名: Jenquin Jana R.、Coonrod Leslie A.、Silverglate Quinn A.、Pellitier Natalie A.、Hale Melissa A.、Xia Guangbin、Nakamori Masayuki、Berglund J. Andrew
  • 雑誌名: ACS Chemical Biology 巻: 13 号: 9 ページ: 2708-2718
  • DOI: 10.1021/acschembio.8b00646
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 筋強直性ジストロフィーの病態と治療戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 267 ページ: 830-835
• [雑誌論文] 筋強直性ジストロフィー (2018)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 36 ページ: 191-194
• [雑誌論文] Macroscopic and microscopic diversity of missplicing in the central nervous system of patients with myotonic dystrophy type 1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Furuta M, Kimura T, Nakamori M, Matsumura T, Fujimura H, Jinnai K, Takahashi MP, Mochizuki H, Yoshikawa H.
  • 雑誌名: Neuroreport 巻: 29 号: 3 ページ: 235-240
  • DOI: 10.1097/wnr.0000000000000968
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disrupted prenatal RNA processing and myogenesis in congenital myotonic dystrophy (2017)
  • 著者名/発表者名: Thomas James D.、Sznajder ?ukasz J.、Bardhi Olgert、Aslam Faaiq N.、Anastasiadis Zacharias P.、Scotti Marina M.、Nishino Ichizo、Nakamori Masayuki、Wang Eric T.、Swanson Maurice S.
  • 雑誌名: Genes Dev 巻: 31 号: 11 ページ: 1122-1133
  • DOI: 10.1101/gad.300590.117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Aberrant Myokine Signaling in Congenital Myotonic Dystrophy (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamori Masayuki、Hamanaka Kohei、Thomas James D.、Wang Eric T.、Hayashi Yukiko K.、Takahashi Masanori P.、Swanson Maurice S.、Nishino Ichizo、Mochizuki Hideki
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 21 号: 5 ページ: 1240-1252
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.10.018
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] パーキンソン病の新展開ー核酸治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之, 望月秀樹.
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 262 ページ: 683-687
• [雑誌論文] Myotonic dystrophy type 1 patient-derived iPSCs for the investigation of CTG repeat instability. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueki J, Nakamori M, Nakamura M, Nishikawa M, Yoshida Y, Tanaka A, Morizane A, Kamon M, Araki T, Takahashi MP, Watanabe A, Inagaki N, Sakurai H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 13 号: 1 ページ: 42522-42522
  • DOI: 10.1038/srep42522
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myotonic Dystrophy: Advances in Translational Research (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamori M, Takahashi MP.
  • 雑誌名: Brain Nerve 巻: 69 ページ: 61-69
  • NAID: 40021086879
• [雑誌論文] Renal dysfunction can be a common complication in patients with myotonic dystrophy 1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumura T, Saito T, Yonemoto N, Nakamori M, Sugiura T, Nakamori A, et al.
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 368 ページ: 266-71
  • DOI: 10.1016/j.jns.2016.07.036
  • 査読あり
• [雑誌論文] 筋強直性ジストロフィーの新規治療開発の動向と標準的医療の意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之, 高橋正紀
  • 雑誌名: 神経内科 巻: 85 ページ: 240-246
• [雑誌論文] 筋強直性ジストロフィーの治療戦略 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之, 高橋正紀
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 259 ページ: 58-64
• [雑誌論文] 筋強直性ジストロフィー治療薬開発の現状と患者登録 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之, 高橋正紀
  • 雑誌名: 難病と在宅ケア 巻: 22 ページ: 9-9
• [学会発表] 核酸標的低分子によるリピート病の治療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之
  • 学会等名: 第6回日本筋学会学術集会
• [学会発表] トリプレットリピート病の革新的遺伝子治療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第65回大会
• [学会発表] 筋強直性ジストロフィーの治療法開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之
  • 学会等名: 第38回日本神経治療学会学術集会
• [学会発表] 筋強直性ジストロフィーの治療開発と今後の展望 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之
  • 学会等名: 第74回国立病院総合医学会
• [学会発表] Biomarker development and therapeutic target discovery in myotonic dystrophy (2020)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
• [学会発表] Slipped-CAG DNA binding small molecule induces trinucleotide repeat contractions in vivo (2020)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Nakamori
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会
• [学会発表] 筋強直性ジストロフィーの異常RNA病態と治療開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第64回大会
• [学会発表] 核酸医薬によるシヌクレイノパチーの治療開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之
  • 学会等名: 第38回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] シヌクレイノパチーの次世代治療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之
  • 学会等名: 第37回日本神経治療学会学術集会
• [学会発表] 筋強直性ジストロフィーに対するエリスロマイシン治療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之
  • 学会等名: 第6回筋ジストロフィー医療研究会
• [学会発表] 筋強直性ジストロフィーの治療開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之
  • 学会等名: 第61回日本小児神経学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Slipped-CAG DNA binding small molecule induces trinucleotide repeat contractions in vivo. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamori M
  • 学会等名: 12th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Antisense oligonucleotide therapeutics for neurological and neuromuscular disorders. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamori, M
  • 学会等名: East Asia Neurology Forum 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Aberrant interleukin-6 signaling in myotonic dystrophy (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamori, M
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Oral administration of erythromycin decreases RNA toxicity in myotonic dystrophy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamori, M
  • 学会等名: New Directions in Biology and Disease of Skeletal Muscle Conference
  • 国際学会
• [学会発表] 筋強直性ジストロフィーとマイオカインシグナル異常 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之
  • 学会等名: 日本筋学会第4回学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 核酸医薬におけるパーキンソン病の革新的治療法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之
  • 学会等名: 第17回日本抗加齢医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 筋強直性ジストロフィーの病態と治療法開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之
  • 学会等名: 第3回日本筋学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Phenotype-genotype/epigenotype correlation and aberrant inflammatory signaling in congenital myotonic dystrophy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamori, M
  • 学会等名: 11th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] エリスロマイシンによる筋強直性ジストロフィーの治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之
  • 学会等名: 第35回日本神経治療学会総会
• [学会発表] リピート病におけるリピート伸長機構解明とその制御による治療法開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
  • 招待講演
• [学会発表] Oral administration of erythromycin decreases RNA toxicity in myotonic dystrophy (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamori M
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Gene therapy with antisense oligonucleotides for neurological and neuromuscular disorders (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamori M
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Antisense oligonucleotides therapy for neurological and neuromuscular disorders (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamori M
  • 学会等名: 第22回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ハンチントン病の将来の治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之
  • 学会等名: 第10回 パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • 招待講演
• [図書] 内科学書 改訂第9版 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 中山書店
• [産業財産権] 筋強直性ジストロフィー治療薬 (2016)
  • 発明者名: 中森雅之
  • 権利者名: 中森雅之
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016
  • 外国