骨―脂肪組織連関の制御に関わるIL-11の役割および作用機序の解明

• 研究課題/領域番号: 16H05327
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 松本 俊夫 徳島大学, 先端酵素学研究所(オープンイノベ), 名誉教授 (20157374)
• 研究分担者: 福本 誠二 徳島大学, 先端酵素学研究所(オープンイノベ), 特任教授 (30202287) ; 沢津橋 俊 徳島大学, 先端酵素学研究所(オープンイノベ), 特任講師 (70535103) ; MARIA TSOUMPRA 徳島大学, 先端酵素学研究所(オープンイノベ), 特任研究員 (80756198)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2018年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2017年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2016年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 遺伝子 / シグナル伝達 / 脂質 / 老化 / 骨粗鬆症 / 骨代謝 / 骨・カルシウム代謝異常 / 骨代謝学 / 骨ー脂肪組織関連 / 骨－脂肪組織連関

研究成果の概要

IL-11がWntシグナル抑制因子の発現抑制により骨形成を促進しIL-11欠損マウスでは骨形成抑制と脂肪組織の増大を示した。そこで骨芽細胞・骨細胞と脂肪細胞特異的IL-11欠損マウスを作成しIL-11の由来を検討した。骨芽細胞・骨細胞特異的IL-11欠損では血清IL-11の低下、骨のWnt抑制因子の発現亢進と骨形成低下、白色脂肪組織の増大を認めた。脂肪細胞特異的IL-11欠損では骨量や脂肪組織量に変化なく、骨由来IL-11がWnt抑制因子の発現制御を介し骨形成の維持と全身脂肪組織量の制御に重要な役割を果たすことが示された。現在IL-11作用の受容体―細胞内情報伝達系の解明を進めている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

骨由来のIL-11が古典的Wntシグナル抑制因子の発現制御を介し、骨髄前駆細胞からの骨芽細胞・脂肪細胞の分化スイッチによる骨形成の促進のみならず、全身脂肪組織にも影響を及ぼし、エネルギー代謝をも制御することが示された。本研究によりオステオカルシンに加え新たに骨と脂肪組織・エネルギー代謝とのIL-11を介する密接な連関が明らかとなり、IL-11シグナルの制御を介する骨粗鬆症およびメタボリック症候群に対する新たな予防・治療法の開発に向けたアプローチに繋がるものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Persistent activation of calcium-sensing receptor suppresses bone turnover, increases microcracks and decreases bone strength (2019)
  • 著者名/発表者名: Bingzi Dong, Itsuro Endo, Yukiyo Ohnishi, Yukari Mitsui, Kiyoe Kurahashi, Mai Kanai, Masahiro Hiasa, Jumpei Teramachi, Hirofumi Tenshin, Seiji Fukumoto, Masahiro Abe, Toshio Matsumoto.
  • 雑誌名: JBMR Plus 巻: inpress 号: 7
  • DOI: 10.1002/jbm4.10182
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Grauer A 2018 FRAME Study: The Foundation Effect of Building Bone With 1 Year of Romosozumab Leads to Continued Lower Fracture Risk After Transition to Denosumab. (2018)
  • 著者名/発表者名: Cosman F, Crittenden DB, Ferrari S, Khan A, Lane NE, Lippuner K, Matsumoto T, Milmont CE, Libanati C, Grauer A
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 巻: - 号: 7 ページ: 1219-1226
  • DOI: 10.1002/jbmr.3427
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Development of versatile non-homologous end joining-based knock-in module for genome editing. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sawatsubashi S, Joko Y, Fukumoto S, Matsumoto T, Sugano SS
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 593-593
  • DOI: 10.1038/s41598-017-18911-9
  • NAID: 120006535030
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endothelial Nitric Oxide Synthase-Independent Pleiotropic Effects of Pitavastatin Against Atherogenesis and Limb Ischemia in Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhashi T, Uemoto R, Ishikawa K, Yoshida S, Ikeda Y, Yagi S, Matsumoto T, Akaike M, Aihara KI
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 25 号: 1 ページ: 65-80
  • DOI: 10.5551/jat.37747
  • NAID: 130006301202
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pim-2 is a critical target for treatment of osteoclastogenesis enhanced in myeloma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Teramachi J, Hiasa M, Oda A, Harada T, Nakamura S, Amachi R, Tenshin H, Iwasa M, Fujii S, Kagawa K, Miki H, Kurahashi K, Yoshida S, Endo I, Haneji T, Matsumoto T, Abe M
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: E-pub 号: 4 ページ: 581-585
  • DOI: 10.1111/bjh.14388
  • NAID: 120006549655
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assessment criteria for vitamin D deficiency/insufficiency in Japan — proposal by an expert panel supported by Research Program of Intractable Diseases, Ministry of Health, Labour and Welfare, Japan, The Japanese Society for Bone and Mineral Research and The Japan Endocrine Society [Opinion] (2017)
  • 著者名/発表者名: Okazaki R, Ozono K, Fukumoto S, Inoue D, Yamauchi M, Minagawa M, Michigami T, Takeuchi Y, Matsumoto T, Sugimoto T
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 64 号: 1 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ16-0548
  • NAID: 130005306013
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり
• [雑誌論文] TAK1 inhibition subverts the osteoclastogenic action of TRAIL while potentiating its antimyeloma effects (2017)
  • 著者名/発表者名: Tenshin Hirofumi、Teramachi Jumpei、Tanaka Eiji、Matsumoto Toshio、Abe Masahiro (他16人中2番目）
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 1 号: 24 ページ: 2124-2137
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2017008813
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Role of Heparin Cofactor Ⅱ in the Regulation of Insulin Sensitivity and Maintenance of Glucose Homeostasis in Humans and Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurahashi K, Inoue S, Yoshida S, Ikeda Y, Morimoto K, Uemoto R, Ishikawa K, Kondo T, Yuasa T, Endo I, Miyake M, Oyadomari S, Matsumoto T, Abe M, Sakaue H, Aihara KI.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 24 号: 12 ページ: 1215-1230
  • DOI: 10.5551/jat.37739
  • NAID: 130006235273
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expansion of Th1-like Vγ9Vδ2T cells by new generation IMiDs, lenalidomide and pomalidomide, in combination with zoledronic acid. (2017)
  • 著者名/発表者名: 2. Harada T, Miki H, Cui Q, Oda A, Amachi R, Teramachi J, Bat-Erdene A, Sogabe K, Iwasa M, Fujii S, Nakamura S, Kagawa K, Yoshida S, Endo I, Aihara K, Ozaki S, Matsumoto T, Abe M.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 31 号: 1 ページ: 258-262
  • DOI: 10.1038/leu.2016.273
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Recent advances in the management of osteoporosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto S, Matsumoto T
  • 雑誌名: F1000Research 巻: 6 ページ: 625-625
  • DOI: 10.12688/f1000research.10682.1
  • NAID: 120006942554
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total 25-hydroxyvitamin D levels predict fracture risk: Results from the 15-year follow-up of the Japanese Population-based Osteoporosis (JPOS) Cohort Study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tamaki J, Iki M, Sato Y, Kajita E, Nishino H, Akiba T, Matsumoto T, Kagamimori S
  • 雑誌名: Osteoporos Int 巻: E-pub 号: 6 ページ: 1903-1913
  • DOI: 10.1007/s00198-017-3967-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum carboxy-terminal telopeptide of type I collagen levels are associated with carotid atherosclerosis in patients with cardiovascular risk factors (2016)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Endo I, Aihara K, Onishi Y, Dong B, Ohguro Y, Kurahashi K, Yoshida S, Fujinaka Y, Kuroda A, Matsuhisa M, Fukumoto S, Matsumoto T, Abe M.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 63 号: 4 ページ: 397-404
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ15-0589
  • NAID: 130005146452
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A vicious cycle between acid sensing and survival signaling in myeloma cells: acid-induced epigenetic alteration. (2016)
  • 著者名/発表者名: Amachi R, Hiasa M, Teramachi J, Harada T, Oda A, Nakamura S, Hanson D, Watanabe K, Fujii S, Miki H, Kagawa K, Iwasa M, Endo I, Kondo T, Yoshida S, Aihara KI, Kurahashi K, Kuroda Y, Horikawa H, Tanaka E, Matsumoto T, Abe M
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 号: 43 ページ: 70447-70461
  • DOI: 10.18632/oncotarget.11927
  • NAID: 120006576954
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] FGF Receptor 1c Works as a Phosphate-Sensor to Regulate FGF23 Production (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Takashi, Yuka Kinoshita, Nobuaki Ito, Shun Sawatsubashi, Hidetaka Kosako, Masahiro Abe, Munehide Matsuhisa, Toshio Matsumoto, and Seiji Fukumoto
  • 学会等名: American Society for Bone and Mineral Research, 2018 Annual Meeting, Montreal, Quebec, Canada
  • 国際学会
• [学会発表] Disruption of a progressive vicious cycle between myeloma tumor growth and bone destruction by TAK1 inhibition (2018)
  • 著者名/発表者名: Jumpei Teramachi, Hirofumi Tenshin, Masahiro Hiasa, Asuka Oda, Ariunzaya Bat-Erdene, Takeshi Harada, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Itsuro Endo, Toshio Matsumoto and Masahiro Abe.
  • 学会等名: American Society for Bone and Mineral Research, 2018 Annual Meeting, Montreal, Quebec, Canada
  • 国際学会
• [学会発表] Opposite effects of TRAIL on the Sp1-c-FLIP survival pathway in myeloma cells and osteoclasts. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Tenshin, Jumpei Teramachi, Masahiro Hiasa, Asuka Oda, Mohannad Ashtar, Kotaro Tanimoto, Iwasa Masami, Ariunzaya Bat-Erdene, Takeshi Harada, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Itsuro Endo, Eiji Tanaka, Toshio Matsumoto, Masahiro Abe.
  • 学会等名: American Society for Bone and Mineral Research, 2018 Annual Meeting, Montreal, Quebec, Canada
  • 国際学会
• [学会発表] Eldecalcitol Increases BMD More Than Alfacalcidol in Chinese Osteoporotic Patients without Vitamin D or Calcium Supplementation (2018)
  • 著者名/発表者名: Yan Jiang, Hai Tang, Xinlong Ma, Qun Cheng, Hua Lin, Xiaolan Jin, Zhenlin Zhang, Wei Yu, Shuli He, Tsuyoshi Kobayashi, Satomi Uehara, Toshio Matsumoto, Weibo Xia.
  • 学会等名: American Society for Bone and Mineral Research, 2018 Annual Meeting, Montreal, Quebec, Canada
  • 国際学会
• [学会発表] Calcilytic, the calcium-sensing receptor antagonist, enhances bone remodeling and increases bone mineral density without increasing urinary calcium excretion (2018)
  • 著者名/発表者名: Bingzi Dong, Itsuro Endo, Yukiyo Ohnishi, Zhengju Fu, Toshio Matsumoto, Yangang Wang.
  • 学会等名: American Society for Bone and Mineral Research, 2018 Annual Meeting, Montreal, Quebec, Canada
  • 国際学会
• [学会発表] Decreased bone strength induced by persistent activation of calcium-sensing receptor. (2017)
  • 著者名/発表者名: Itsuro Endo, Bingzi Dong, Yukiyo Ohnishi, Takeshi Kondo, Masahiro Hiasa, Jumpei Teramachi, Shinichi Aizawa, Toshio Matsumoto, Masahiro Abe and Seiji Fukumoto.
  • 学会等名: Annual meeting of America Society of Bone and Mineral Research
  • 国際学会
• [学会発表] FRAME Study: The Foundation Effect of Rebuilding Bone With One Year of Romosozumab Leads to Continued Lower Fracture Risk After Transition to Denosumab. (2017)
  • 著者名/発表者名: Felicia Cosman, Daria B Crittenden, Serge Ferrari, Aliya Khan, Nancy E Lane, Kurt Lippuner, Toshio Matsumoto, Cassandra E Milmont, Cesar Libanati, and Andreas Grauer.
  • 学会等名: Annual meeting of America Society of Bone and Mineral Research
  • 国際学会
• [学会発表] Alendronate ameliorates the risk of urinary stone formation of astronauts on the International Space Station for 6 months. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okada A, Yasui T, Kohri K, Matsumoto T, LeBlanc A, Sibonga J, Spector E, Jones J, Shapiro J, Lang T, Shackelford L, Smith SM, Evans H, Ploutz-Snyder R, Keyak J, Ohshima H.
  • 学会等名: Annual meeting of America Society of Bone and Mineral Research
  • 国際学会
• [学会発表] TAK1 inhibition impairs myeloma cell-bone marrow interaction to reduce myeloma tumor growth and bone destruction. (2017)
  • 著者名/発表者名: umpei Teramachi, Masahiro Hiasa, Asuka Oda, Hirofumi Tenshin, Ryota Amachi, Takeshi Harada, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Itsuro Endo, Akihito Yamamoto, Tatsuji Haneji, Toshio Matsumoto and Masahiro Abe.
  • 学会等名: Annual meeting of America Society of Bone and Mineral Research
  • 国際学会
• [学会発表] Muscle-Specific Vitamin D Receptor (VDR) Ablation Results in Reduced Grip Power and Altered Gene Expression Pattern in Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Maria K Tsoumpra, Itsuro Endo, Shun Sawatsubashi, Yuichi Takashi, Seiji Fukumoto and Toshio Matsumoto.
  • 学会等名: Annual meeting of America Society of Bone and Mineral Research
  • 国際学会
• [学会発表] FGF23 enhances CYP24A1 transcription in Klotho-dependent way via ERK pathway (2016)
  • 著者名/発表者名: Maria K Tsoumpra, Shun Sawatsubashi, Yuichi Takashi, Toshio Matsumoto and Seiji Fukumoto.
  • 学会等名: Amer Soc Bone Miner Res 2016 Annual Meeting
  • 発表場所: Atlanta, USA
  • 年月日: 2016-09-16
  • 国際学会
• [学会発表] The regulatory mechanisms of FGF23 activity via GALNT3 by phosphate (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Takashi, Yuka Kinoshita, Nobuaki Ito, Maria K Tsoumpra, Shun Sawatsubashi, Toshio Matsumoto, Seiji Fukumoto.
  • 学会等名: Amer Soc Bone Miner Res 2016 Annual Meeting
  • 発表場所: Atlanta, USA
  • 年月日: 2016-09-16
  • 国際学会
• [学会発表] Bone Loss Countermeasures for Long Duration Spaceflight (2016)
  • 著者名/発表者名: E Spector, T Matsumoto, J Jones, J Shapiro, T Lang, L Shackelford, S M Smith, H Evans, R Ploutz-Snyder, J Sibonga, J Keyak, T Nakamura, K Kohri, H Ohshima, G Moralez, A LeBlanc.
  • 学会等名: Amer Soc Bone Miner Res 2016 Annual Meeting
  • 発表場所: Atlanta, USA
  • 年月日: 2016-09-16
  • 国際学会
• [図書] Chapter 93. Eldecalcitol and Osteoporosis. In Feldman D, Editor-in-Chief. Vitamin D, 4th Ed. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Takahashi F.
  • 総ページ数: 90
  • 出版者: Academic Press
• [備考] 徳島大学藤井節郎記念医科学センター
  • URL: http://www.fujii.tokushima-u.ac.jp/nuclearreceptor/