SIRT7による多面的代謝制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16H05328
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 山縣 和也 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (70324770)
• 研究分担者: 吉澤 達也 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (40313530) ; 佐藤 叔史 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (90622598)
• 研究協力者: 澤 智裕
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2018年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2016年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: サーチュイン / SIRT7 / 脂肪肝 / 脂肪細胞 / ＳＩＲＴ７ / 褐色脂肪細胞 / インスリン / 肝臓 / TR4 / ユビキチンリガーゼ複合体 / 褐色脂肪組織 / 糖尿病 / 褐色脂肪 / DDB1 / サーチュン / エネルギー代謝

研究成果の概要

我々は高脂肪食負荷Sirt7ノックアウト（KO）マウスでは脂肪肝が軽減することを見出したが、脂肪肝が改善する分子メカニズムは不明である。TR4は肝において脂質蓄積促進作用を有する核内受容体型転写因子である。本研究の結果、SIRT7はCul4/DDB1/DCAF1-E3ユビキチンリガーゼ複合体の構成分子であるDDB1を脱アセチル化することでユビキチンリガーゼ活性を抑制し、TR4発現量を増加させることが判明した。Sirt7 KOマウスではDDB1のアセチル化が亢進することでTR4発現が低下し、肝脂質蓄積が低下すると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

アルコール非依存性に肝臓に脂肪蓄積をきたすNAFLD患者は我が国に1000万人程度存在していると推定されているが、その一部は脂肪肝炎から肝硬変、さらに肝癌と進行するため、その対策は重要な医学的課題である。我々は脱アセチル化酵素であるSIRT7のノックアウトマウスが脂肪肝を抑制することを見出しているが、その詳細な分子メカニズムは不明であった。本研究の結果、SIRT7の抑制が脂肪肝を軽減する詳細な分子機構が明らかになり、SIRT7を標的とした治療薬開発の基盤が確立された。

研究成果

• [国際共同研究] Max Planck 研究所(ドイツ)
• [国際共同研究] Max Planck Institute(Germany)
• [国際共同研究] Max Planck Institute(Germany)
• [雑誌論文] SIRT7 has a critical role in bone formation by regulating lysine acylation of SP7/Osterix (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Masatoshi、Yoshizawa Tatsuya et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 2833-2833
  • DOI: 10.1038/s41467-018-05187-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sirtuin 7 Deficiency Ameliorates Cisplatin-induced Acute Kidney Injury Through Regulation of the Inflammatory Response (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyasato Yoshikazu、Yoshizawa Tatsuya、Sato Yoshifumi、Nakagawa Terumasa、Miyasato Yuko、Kakizoe Yutaka、Kuwabara Takashige、Adachi Masataka、Ianni Alessandro、Braun Thomas、Komohara Yoshihiro、Mukoyama Masashi、Yamagata Kazuya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 5927-5927
  • DOI: 10.1038/s41598-018-24257-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of local macrophage growth ameliorates focal inflammation and suppresses atherosclerosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Senokuchi T, Matsumura T, Morita Y, Ishii N, Fukuda K, Murakami S, Nishida S, Kawasaki S, Motoshima H, Furukawa N, Komohara Y, Fujiwara Y, Koga T, Yamagata K, Takeya M, Araki E
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 994-1006
  • DOI: 10.1161/atvbaha.117.310320
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Angiopoietin-like protein 2 promotes chondrogenic differentiation during bone growth as a cartilage matrix factor. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanoue H, Morinaga J, Yoshizawa T, Yugami M, Itoh H, Nakamura T, Uehara Y, Masuda T, Odagiri H, Sugizaki T, Kadomatsu T, Miyata K, Endo M, Terada K, Ochi H, Takeda S, Yamagata K, Fukuda T, Mizuta H, Oike Y.
  • 雑誌名: Osteoarthritis Cartilage 巻: 26 号: 1 ページ: 108-117
  • DOI: 10.1016/j.joca.2017.10.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sirtuin 7 is involved in the consolidation of fear memory in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Islam Md Safiqul、Wei Fan-Yan、Ohta Kunimasa、Shigematsu Naoki、Fukuda Takaichi、Tomizawa Kazuhito、Yoshizawa Tatsuya、Yamagata Kazuya
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 495 号: 1 ページ: 261-266
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.10.159
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age-dependent increase in angiopoietin-like protein 2 accelerates skeletal muscle loss in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhao J, Tian Z, Kadomatsu T, Xie P, Miyata K, Sugizaki T, Endo M, Zhu S, Fan H, Horiguchi H, Morinaga J, Terada K, Yoshizawa T, Yamagata K, Oike Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 293 号: 5 ページ: 1596-1609
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.814996
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SIRT7 is an important regulator of cartilage homeostasis and osteoarthritis development. (2018)
  • 著者名/発表者名: Korogi W, Yoshizawa T, Karim MF, Tanoue H, Yugami M, Sobuz SU, Hinoi E, Sato Y, Oike Y, Mizuta H, Yamagata K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 891-897
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.01.129
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxia reduces HNF4alpha/MODY1 protein expression in pancreatic beta-cells by activating AMP-activated protein kinase. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Karim MF et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 印刷中 号: 21 ページ: 8716-8728
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.767574
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SIRT7-dependent deacetylation of DDB1 regulates the expression of nuclear receptor TR4 (2017)
  • 著者名/発表者名: Karim MF, Yoshizawa T, Sobuz SU, Sato Y, Yamagata K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 490 号: 2 ページ: 423-428
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.06.057
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional regulation of metabolism by SIRT1 and SIRT7 (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamagata K, Yoshizawa T
  • 雑誌名: Int. Rev. Cel. Mol. Bio. 巻: 335 ページ: 143-166
  • DOI: 10.1016/bs.ircmb.2017.07.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Translational repression of a splice variant of cynomolgus macaque CXCL1L by its C-terminal sequence (2017)
  • 著者名/発表者名: Hisayuki Nomiyama, Naoki Osada, Ichiro Takahashi, Keiji Terao, Kazuya Yamagata, Osamu Yoshie
  • 雑誌名: J. Interferon Cytokine Res. 巻: 37 号: 3 ページ: 129-138
  • DOI: 10.1089/jir.2016.0085
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sources of variation of transthyretin in healthy subjects in East and Southeast Asia: Clinical and experimental evidence for the effect of alcohol on transthyretin metabolism. (2016)
  • 著者名/発表者名: Jono H, Su Y, Obayashi K, Tanaka Y, Ishiguro A, Nishimura H, Shinriki S, Ueda M, Ikeda K, Yamagata K, Ichihara K, Ando Y; Scientific Committee for the Asia-Pacific Federation of Clinical Biochemistry.
  • 雑誌名: Clin Chim Acta 巻: 458 ページ: 240-5
  • DOI: 10.1016/j.cca.2016.04.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Bhlhe40-Mafa経路を介した低酸素ストレスによるインスリン分泌抑制 (2018)
  • 著者名/発表者名: 津山友徳、佐藤叔史、吉澤達也、松岡孝昭、山縣和也
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会
• [学会発表] 低酸素応答因子HIF-1/AMPKによる膵β細胞障害の分子機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤叔史、山縣和也
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] エクソソームを介した褐色脂肪組織から肝臓への新たな生理作用の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 狩場佑一、吉澤達也、山縣和也
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] 脱アシル化酵素SIRT7によるOsterixの転写活性化は骨形成に重要である (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉澤達也、福田雅俊、竹田秀、山縣和也
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] SIRT7によるエネルギー代謝制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山縣和也、吉澤達也
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 核内脱アシル化酵素SIRT7は軟骨細胞分化を制御し、変形性膝関節症の発症に関与する (2017)
  • 著者名/発表者名: 興梠 航、吉澤達也、山縣和也
  • 学会等名: 第３５回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] 膵β細胞低酸素によるHNF4蛋白低下メカニズムの解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤叔史、津山友徳、佐藤ちなみ、Md. Fazlul Karim、吉澤達也、井上正宏、山縣和也
  • 学会等名: 日本生化学学会九州支部例会
• [学会発表] 急性尿細管障害におけるSIRT7の機能解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮里腎和、吉澤達也、中川輝政、柿添 豊、桒原孝成、安達政隆、向山政志、山縣和也
  • 学会等名: 第２１回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
• [学会発表] SIRT7とアンチエイジング (2017)
  • 著者名/発表者名: 山縣和也、吉澤達也
  • 学会等名: 脳心血管抗加齢研究会2017
• [学会発表] ARNTはARNT/HIF-１αによる血管形成とは独立して直接骨芽細胞の分化を促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 福田雅俊、吉澤達也、池亀美華、竹田秀、山縣和也
  • 学会等名: 第34回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] 核内脱アセチル化酵素SIRT7はOsterixを介して骨形成を制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉澤達也、福田雅俊、興梠航、竹田秀、山縣和也
  • 学会等名: 第34回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] SIRT7によるエネルギー代謝制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉澤達也、山縣和也
  • 学会等名: 第３７回日本肥満学会
• [学会発表] 代謝制御におけるSIRT7の多様な役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉澤達也、山縣和也
  • 学会等名: 第８９回日本生化学会大会
• [学会発表] Deletion of Sirtuin 7 Ameliorates Cisplatin-Induced Acute Kidney Injury through Regulation of Inflammatory Response. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshikazu Miyasato, Tatsuya Yoshizawa, Terumasa Nakagawa, Yutaka Kakizoe, Yuichiro Izumi, Takashige Kuwabara, Masataka Adachi, Eva Bober, Masashi Mukoyama, Kazuya Yamagata
  • 学会等名: The American Society of Nephrology (ASN) Kidney Week 2016 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] SIRT7による代謝制御作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山縣和也、吉澤達也
  • 学会等名: 脳心血管抗加齢研究会２０１６
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部病態生化学分野
  • URL: http://srv02.medic.kumamoto-u.ac.jp/dept/biochem2/biochem2.html