DNAメチル化に着目した「エピゲノム記憶」の分子機構と機能的意義の解明

• 研究課題/領域番号: 16H05331
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 九州大学 (2017-2018); 東京医科歯科大学 (2016)
• 研究代表者: 小川 佳宏 九州大学, 医学研究院, 教授 (70291424)
• 研究協力者: 橋本 貢士 ; 袁 勲梅 ; 辻本 和峰 ; 川堀 健一 ; 榛澤 望
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2018年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: エピゲノム記憶 / DNAメチル化 / FGF21 / PPARα / HNF4α / 肝臓 / FGF21遺伝子

研究成果の概要

代表的なエピゲノム修飾であるDNAメチル化に焦点を当てて、乳仔期のマウスの肝臓では糖脂質代謝制御ホルモンであるfibroblast growth factor 21（FGF21）の遺伝子プロモーター領域が核内受容体に依存してDNA脱メチル化されること、この時期に一旦確立したDNAメチル化状態が長期にわたってエピゲノム記憶され、これが成獣期の高脂肪食により誘導される肥満の程度に関連することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

早期ライフステージにおけるエピゲノム記憶の担い手としてDNAメチル化の生理的・病態生理的意義が示唆された。本研究の学術的意義としては、特定の遺伝子のDNAメチル化状態が早期ライフステージの記憶・維持を担うことにより将来の疾患発症に関与することが初めて証明された。一方、社会的意義としては、人工乳や機能性食品によるエピゲノム制御による胎児期や新生児期の栄養環境に対する介入により、成人期に発症する生活習慣病の先制医療の実現が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Epigenetic switching and neonatal nutritional environment (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K, Ogawa Y
  • 雑誌名: Adv. Exp. Med. Biol. 巻: 1012 ページ: 19-25
  • DOI: 10.1007/978-981-10-5526-3_3
  • ISBN: 9789811055256, 9789811055263
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic modulation of Fgf21 in the perinatal mouse liver ameliorates diet-induced obesity in adulthood (2018)
  • 著者名/発表者名: X Yuan, K Tsujimoto, K Hashimoto, K Kawahori, N Hanzawa, M Hamaguchi, T Seki, M Nawa, T Ehara, Y Kitamura, I Hatada, M Konishi, N Itoh, Y Nakagawa, H Shimano, T Takai-Igarashi, Y Kamei, Y Ogawa.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 636-636
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03038-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mild maternal hypothyroxinemia during pregnancy induces persistent DNA hypermethylation in the hippocampal brain-derived neurotrophic factor gene in mouse offspring (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawahori K, Hashimoto K, Yuan X, Tsujimoto K, Hanzawa N, Hamaguchi M, Kase S, Fujita K, Tagawa K, Okazawa H, Nakajima Y, Shibusawa N, Yamada M, Ogawa Y
  • 雑誌名: Thyroid 巻: 28 号: 3 ページ: 395-406
  • DOI: 10.1089/thy.2017.0331
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced Dnmt3a increases Gdf5 expression with suppressed satellite cell differentiation and impaired skeletal muscle regeneration (2018)
  • 著者名/発表者名: Hatazawa Yukino、Ono Yusuke、Hirose Yuma、Kanai Sayaka、Fujii Nobuharu L.、Machida Shuichi、Nishino Ichizo、Shimizu Takahiko、Okano Masaki、Kamei Yasutomi、Ogawa Yoshihiro
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 32 号: 3 ページ: 1452-1467
  • DOI: 10.1096/fj.201700573r
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 代謝メモリーとDevelopmental Origins of Health and Disease (DOHaD)学説 (2018)
  • 著者名/発表者名: 橋本貢士、小川佳宏
  • 雑誌名: 最新醫學 巻: 72
• [雑誌論文] 肥満のゲノム・エピゲノムを考える (2016)
  • 著者名/発表者名: 小川佳宏、橋本貢士
  • 雑誌名: 日本内科学会雑誌 巻: 105 ページ: 376-382
• [雑誌論文] エネルギー代謝とDNAメチル化制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 辻本和峰、橋本貢士、袁勲梅、川堀健一、榛澤望、小川佳宏
  • 雑誌名: 実験医学増刊「遺伝子制御の新たな主役 栄養シグナル」 巻: 34 ページ: 95-101
• [雑誌論文] 肥満とDOHaD仮説 (2016)
  • 著者名/発表者名: 橋本貢士、小川佳宏
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 34 ページ: 351-336
• [学会発表] エピゲノム記憶の分子機構と病態生理的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小川佳宏
  • 学会等名: 愛媛大学プロテオサイエンスセンター 第6回学術シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Role of DNA methylation in early life and its impact in later life (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Ogawa
  • 学会等名: Keystone Symposia: Drivers of Type2 Diabetes: From Genes to Environment
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] エピゲノム記憶の分子機構と生活習慣病 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小川佳宏
  • 学会等名: 第44回日本毒性学会学術年会（シンポジウム）
  • 招待講演
• [学会発表] DOHaD仮説の概念と分子基盤 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小川佳宏
  • 学会等名: 第53回日本周産期・新生児医学会総会・学術集会（教育講演）
  • 招待講演
• [学会発表] エピゲノム記憶の分子機構と病態生理的意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小川佳宏
  • 学会等名: 第3回生体調節研究所内分泌代謝シンポジウム～ゲノムとエピゲノムの交差点～群馬大学・秋田大学連携、第6回生体情報研究シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 糖脂質代謝のエピゲノム制御と機能的意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小川佳宏
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 私の肥満研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小川佳宏
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京ファッションタウン（東京都・江東区）
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] DOHaD仮説における糖脂質代謝関連遺伝子発現のエピゲノム記憶とその機能的意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 橋本貢士、小川佳宏
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京ファッションタウン（東京都・江東区）
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] Fibroblast growth factor 21遺伝子発現エピゲノム制御と機能的意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 辻本和峰、橋本貢士、袁勲梅、川堀健一、榛澤望、小川佳宏
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京ファッションタウン（東京都・江東区）
  • 年月日: 2016-10-07
• [備考] 九州大学大学院医学研究院病態制御内科学分野
  • URL: http://www.intmed3.med.kyushu-u.ac.jp/
• [備考] 東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科分子内分泌代謝学分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/cme/