新規生理活性ペプチドの同定と摂食調節機序の解明

• 研究課題/領域番号: 16H05333
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 中里 雅光 宮崎大学, 医学部, 教授 (10180267)
• 研究分担者: 上野 浩晶 宮崎大学, 医学部, 助教 (00381062) ; 山口 秀樹 宮崎大学, 医学部, 講師 (10305097) ; 迫田 秀之 宮崎大学, 医学部, 講師 (50376464) ; 柳 重久 宮崎大学, 医学部, 助教 (60404422) ; 坪内 拡伸 宮崎大学, 医学部, 助教 (60573988) ; 清水 浩一郎 宮崎大学, 医学部, その他 (90711292)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2018年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2017年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2016年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 生理活性ペプチド / 摂食中枢 / 肥満 / 糖脂質代謝 / ペプチドホルモン / 内分泌学

研究成果の概要

後脳と自律神経だけでGHSRを発現するPhox2B-GHSRマウスでは、迷走神経節におけるGHSRとグレリンの結合が約60％に減少し、グレリン刺激による摂食量亢進や成長ホルモン分泌を抑制した。迷走神経節で十分量のGHSR発現が、グレリン作用に重要であると考えられた。
ニューロメジンUはオートクライン・パラクライン作用で、膵β細胞からのブドウ糖によるインスリン分泌作用を抑制するとともに、ミトコンドリア機能障害からβ細胞機能を低下した。
4週間以上の高脂肪食を摂取したマウスは、迷走神経節と視床下部のグレリン受容体発現が低下して、グレリンによる摂食亢進作用が消失したが、カロリー制限による減量で回復した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ペプチドによる生体制御と病態との関連解析、そして治療応用に至る一貫した成果に基づく申請である。末梢からのペプチド情報が経神経性に脳内の特定の部位に伝達され、自律神経を介して免疫系を調節している。過栄養や糖代謝異常による慢性炎症が、迷走神経節や視床下部にも及び、ペプチド受容体の発現低下から摂食行動の異常に至る分子機序を明らかにした。
膵β細胞にオートクリン、パラクリンとして作用してインスリン分泌を調節し、膵β細胞の維持や機能に重要な役割を果たすペプチドの解析は、糖尿病の病態理解と新規の治療法開発につながることが期待できる。

研究成果

• [国際共同研究] University of Ulsan College of Medicine(韓国)
• [雑誌論文] Impaired adaptation of energy intake induces severe obesity in aged mice on a high-fat diet (2019)
  • 著者名/発表者名: Okada Tadashi、Mita Yuichiro、Sakoda Hideyuki、Nakazato Masamitsu
  • 雑誌名: Physiological Reports 巻: 7 号: 3 ページ: e13989-e13989
  • DOI: 10.14814/phy2.13989
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Restoration of metabolic inflammation-related ghrelin resistance by weight loss. (2018)
  • 著者名/発表者名: Naznin F, Toshinai K, Waise TZ, Okada T, Sakoda H, Nakazato M.
  • 雑誌名: J Mol Endocrinol. 巻: 60 号: 2 ページ: 109-118
  • DOI: 10.1530/jme-17-0192
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Homeostatic Force of Ghrelin (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigehisa Yanagi, Takahiro Sato, Kenji Kangawa, Masamitsu Nakazato
  • 雑誌名: Cell Metabolism 巻: 27 号: 4 ページ: 786-804
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of AMPK-Regulated CRH Neurons in the PVH is Sufficient and Necessary to Induce Dietary Preference for Carbohydrate over Fat. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okamoto S, Sato T, Tateyama M, Kageyama H, Maejima Y, Nakata M, Hirako S, Matsuo T, Kyaw S, Shiuchi T, Toda C, Sedbazar U, Saito K, Asgar NF, Zhang B, Yokota S, Kobayashi K, Foufelle F, Ferré P, Nakazato M, Masuzaki H, Shioda S, Yada T, Kahn BB, Minokoshi Y.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 22 号: 3 ページ: 706-721
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.11.102
  • NAID: 120007001417
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Analysis of peripheral ghrelin signaling via the vagus nerve in ghrelin receptor?restored GHSR-null mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Okada Tadashi、Waise T.M. Zaved、Toshinai Koji、Mita Yuichiro、Sakoda Hideyuki、Nakazato Masamitsu
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 681 ページ: 50-55
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2018.05.035
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ghrelin alleviates paclitaxel-induced peripheral neuropathy by reducing oxidative stress and enhancing mitochondrial anti-oxidant functions in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishii N, Tsubouchi H, Miura A, Yanagi S, Ueno H, Shiomi K, Nakazato M.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: 819 ページ: 35-42
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2017.11.024
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NERP-2 regulates gastric acid secretion and gastric emptying via the orexin pathway. (2017)
  • 著者名/発表者名: Cherl Namkoong, Koji Toshinai, Zaved Waise, Hideyuki Sakoda, Kazuki Sasaki, Yoichi Ueta, Min-Seon Kim, Naoto Minamino, Masamitsu Nakazato.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 485 号: 2 ページ: 409-413
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.02.064
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ghrelin does not influence cancer progression in a lung adenocarcinoma cell line (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsubouchi H, Onomura H, Saito Y, Yanagi S, Miura A, Matsuo A, Matsumoto N, Nakazato M.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 64 号: Suppl. ページ: S41-S46
  • DOI: 10.1507/endocrj.64.S41
  • NAID: 130007307940
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical application of ghrelin for diabetic peripheral neuropathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueno H, Shiiya T, Nagamine K, Tsuchimochi W, Sakoda H, Shiomi K, Kangawa K, Nakazato M.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 64 号: Suppl. ページ: S53-S57
  • DOI: 10.1507/endocrj.64.S53
  • NAID: 130007307939
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuromedin U suppresses glucose-stimulated insulin secretion in pancreatic β cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Zhang W, Sakoda H, Miura A, Shimizu K, Mori K, Miyazato M, Takayama K, Hayashi Y, Nakazato M.: Neuromedin U
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun, 巻: 493 号: 1 ページ: 677-683
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.08.132
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Is ghrelin a glucagon-like peptide-1 secretagogue? (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueno H, Nakazato M
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 7 号: 4 ページ: 466-467
  • DOI: 10.1111/jdi.12431
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanistic relationship between the vagal afferent pathway, central nervous system and peripheral organs in appetite regulation (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueno H, Nakazato M.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 7 号: 6 ページ: 812-818
  • DOI: 10.1111/jdi.12492
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Canagliflozin, a sodium glucose cotransporter 2 inhibitor, attenuates obesity-induced inflammation in the nodose ganglion, hypothalamus, and skeletal muscle of mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Naznin F, Sakoda H, Okada T, Tsubouchi H, Waise TM, Arakawa K, Nakazato M
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 794 ページ: 37-44
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2016.11.028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Single cell analyses on vagal nodose ganglion neurons verify functional interaction of feeding-regulatory gut peptides. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakazato M
  • 学会等名: Cell Symposia「Single Cells: Technology to Biology」
• [学会発表] 中枢性糖代謝調節. (2019)
  • 著者名/発表者名: 中里雅光
  • 学会等名: 第53回糖尿病学の進歩
• [学会発表] 中枢神経を介する糖代謝 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中里雅光
  • 学会等名: 第52回 糖尿病学の進歩
• [学会発表] Discoveries of novel peptides involved in energy homeostasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakazato M
  • 学会等名: ICN
• [学会発表] 自律神経・内分泌・免疫系によるエネルギー代謝の統括的制御. (2018)
  • 著者名/発表者名: 中里雅光
  • 学会等名: 第71回日本自律神経学会 教育講演
• [学会発表] 摂食とエネルギー代謝調節に作動するペプチドの研究. 第 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中里雅光
  • 学会等名: 39回日本肥満学会学会賞受賞講演
• [学会発表] ペプチドによるエネルギー代謝調節. (2018)
  • 著者名/発表者名: 中里雅光
  • 学会等名: 第39回日本肥満学会教育講演
• [学会発表] 学会賞受賞講演 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中里雅光
  • 学会等名: 第45回日本神経内分泌学会学術集会
• [学会発表] Interaction between ghrelin and GLP-1 regulates feeding through vagal afferent system (2017)
  • 著者名/発表者名: Hideyuki Sakoda, T M Zaved Waise, Farhana Naznin, Tadashi Okada, Koji Toshinai, Masamitsu Nakazato
  • 学会等名: 第94回日本生理学会大会
  • 発表場所: アクトシティ浜松
  • 年月日: 2017-03-28
  • 招待講演
• [学会発表] Neuromedin U suppressed insulin secretion in β cells (2017)
  • 著者名/発表者名: 張維東、迫田秀之、三浦綾子、清水浩一郎、中里雅光
  • 学会等名: 第31回日本糖尿病肥満動物学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜市みなとみらい
  • 年月日: 2017-02-10
• [学会発表] 糖尿病と内分泌疾患のかかわり糖尿病と間脳・下垂体疾患. (2017)
  • 著者名/発表者名: 中里雅光
  • 学会等名: 第51回糖尿病学の進歩
• [学会発表] 糖代謝のホメオスターシス臓器ネットワークから. (2017)
  • 著者名/発表者名: 中里雅光
  • 学会等名: 日本内分泌学会学術総会ランチョンセミナー
• [学会発表] グレリン研究アップデート. (2017)
  • 著者名/発表者名: 中里雅光
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 生理活性ペプチドの同定と機能解析、臨床応用に関する研究. (2017)
  • 著者名/発表者名: 中里雅光
  • 学会等名: 日本内分泌学会 学会賞受賞講演
• [学会発表] Hypothalamic peptides in energy homeostasis. (2017)
  • 著者名/発表者名: 中里雅光
  • 学会等名: 2017 International Congress on Obesity and Metabolic Syndrome
  • 国際学会
• [学会発表] 自律神経・内分泌・免疫系を介するエネルギー代謝調節 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中里雅光
  • 学会等名: 第27回臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] 高脂肪食による摂食調節機構の破綻 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中里雅光
  • 学会等名: 第42回日本比較内分泌学会シンポジウム
• [学会発表] Hypothalamic regulation of energy homeostasis (2016)
  • 著者名/発表者名: 中里雅光
  • 学会等名: KNSG 5th Annual Meeting with PEMA & INF
  • 発表場所: Jeju Lotte city Hote
  • 年月日: 2016-12-02
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 今、内分泌学がオモシロイ (2016)
  • 著者名/発表者名: 中里雅光
  • 学会等名: 第16回日本内分泌学会九州支部学術集会
  • 発表場所: 鹿児島県民交流センター
  • 年月日: 2016-09-10
  • 招待講演
• [学会発表] 今、内分泌学がオモシロイ (2016)
  • 著者名/発表者名: 中里雅光
  • 学会等名: 第16回日本内分泌学会四国支部学術集会
  • 発表場所: 愛媛大学医学部
  • 年月日: 2016-09-03
  • 招待講演
• [学会発表] 生活習慣病における食事と運動についての新たな理解 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中里雅光
  • 学会等名: 第24回西日本肥満研究会
  • 発表場所: 長崎大学医学部記念講堂
  • 年月日: 2016-07-24
  • 招待講演
• [学会発表] 糖代謝のホメオスターシス臓器ネットワークから (2016)
  • 著者名/発表者名: 中里雅光
  • 学会等名: 第34回日本肥満症治療学会学術集会
  • 発表場所: 東京コンベンションホール
  • 年月日: 2016-07-01
  • 招待講演
• [学会発表] 高脂肪食による自律神経を介する炎症の波及とグレリン抵抗性の発症 (2016)
  • 著者名/発表者名: 迫田秀之、十枝内厚次、ナズニン ファーハナ、ワイズ・ティーエム ザベット、中里雅光
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2016-05-13
• [学会発表] Discovery of novel peptides involved in glucose homeostasis and energy balance (2016)
  • 著者名/発表者名: 中里雅光
  • 学会等名: The 4th Seoul International Congress of Endocrinology and Metabolism
  • 発表場所: Sheraton Grande Walkerhill Hotel, Seoul, Korea
  • 年月日: 2016-04-30
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Vagal afferent nerve transfer HFD-induced inflammatory signals to the hypothalamus (2016)
  • 著者名/発表者名: T M Zaved Waisea, Koji Toshinai, Farhana Naznin, Cherl NamKoong, Abu Saleh Md Moina, Hideyuki Sakoda, Masamitsu Nakazato
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] Diet-induced obesity causes ghrelin resistance by promoting inflammation (2016)
  • 著者名/発表者名: Farhana Naznin, Koji Toshinai, T M Zaved Waise, Cherl NamKoong, Abu Saleh Md Moina, Hideyuki Sakoda, Masamitsu Nakazato
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] 生活習慣病における食事と運動についての新たな理解 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中里雅光
  • 学会等名: 第113回日本内科学会総会・講演会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 2016-04-17
  • 招待講演
• [図書] 栄養・運動で予防するサルコペニア 診療ガイドライン 2017 (2018)
  • 著者名/発表者名: 十枝内厚次、中里雅光：葛谷 雅文、雨海 照祥（編）
  • 総ページ数: 276
  • 出版者: 医歯薬出版
  • ISBN: 9784263707296
• [図書] 脳腸相関 各種メディエーター、腸内フローラから食品の機能生まで (2018)
  • 著者名/発表者名: 十枝内厚次、中里雅光：
  • 総ページ数: 178
  • 出版者: 医歯薬出版
  • ISBN: 9784263707340