MLL白血病の分子基盤に基づく新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 16H05337
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター (2017-2018); 京都大学 (2016)
• 研究代表者: 横山 明彦 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (10506710)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2018年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: 白血病 / 分子標的薬 / 転写 / クロマチン / エピジェネティクス / MLL / 遺伝子発現 / MENIN / DOT1L / がん / がん幹細胞 / 治療法 / 転写制御 / 分子病態

研究成果の概要

MLL遺伝子に異常を持つ白血病は乳児に多く、予後が悪い。本研究において我々は異常なMLL遺伝子が引き起こす白血病の分子メカニズムを調べ、その理解に基づいて有効な治療法を開発することを試みた。
MLLは遺伝子の発現を制御するタンパク質である。本研究で我々は、MLL変異体がAF4とDOT１Lというタンパク質の働きに依存して遺伝子を活性化する事を見出した。さらに我々は、両方のタンパク質を同時に阻害することで高い抗腫瘍効果を得る事ができることを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、がん治療法の開発はがん細胞が依存している特定のタンパク質を標的とした分子標的療法の開発に向かっている。しかし、開発中の化合物は単剤で十分な治療効果を得る事ができない場合も多い。現状の臨床現場では、まだほとんどの場合で古くから使われている抗がん剤に依存した治療が行われている。本研究成果は、がん化の分子メカニズムの一端を明らかにすると共に、得られた知見に基づいて新しい治療法を提案した点で学術的、社会的意義がある。

研究成果

• [雑誌論文] RNA Polymerase II-Dependent Transcription Initiated by Selectivity Factor 1: A Central Mechanism Used by MLL Fusion Proteins in Leukemic Transformation (2019)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Yokoyama
  • 雑誌名: Frontiers in Genetics 巻: 9 Article 722 ページ: 1-15
  • DOI: 10.3389/fgene.2018.00722
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutant ASXL1 cooperates with BAP1 to promote myeloid leukaemogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Asada S, Goyama S, Inoue D, Shikata S, Takeda R, Fukushima T, Yonezawa T, Fujino T, Hayashi Y, Kawabata KC, Fukuyama T, Tanaka Y, Yokoyama A, Yamazaki S, Kozuka-Hata H, Oyama M, Kojima S, Kawazu M, Mano H, Kitamura T
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 9 号: 1 ページ: 2733-2733
  • DOI: 10.1038/s41467-018-05085-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel ASXL1?OGT axis plays roles in H3K4 methylation and tumor suppression in myeloid malignancies (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Fujino T, Sheridan P, Zhang YZ, Nagase R, Horikawa S, Li Z, Matsui H, Kanai A, Saika M, Yamaguchi R, Kozuka-Hata H, Kawabata KC, Yokoyama A, Goyama S, Inaba T, Imoto S, Miyano S, Xu M, Yang FC, Oyama M, Kitamura T.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1327-1337
  • DOI: 10.1038/s41375-018-0083-3
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cooperative gene activation by AF4 and DOT1L drives MLL-rearranged leukemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okuda H, Stanojevic B, Kanai A, Kawamura T, Takahashi S, Matsui H, Takaori-Kondo A, Yokoyama A.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 巻: in press 号: 5 ページ: 1918-1931
  • DOI: 10.1172/jci91406
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MLL2, Not MLL1, Plays a Major Role in Sustaining MLL-Rearranged Acute Myeloid Leukemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yufei Chen, Konstantinos Anastassiadis, Andrea Kranz, A. Francis Stewart, Kathrin Arndt, Claudia Waskow, Akihiko Yokoyama, Kenneth Jones, Tobias Neff, Yoo Lee, Patricia Ernst
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 31 号: 6 ページ: 755-770
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2017.05.002
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Transcriptional Mechanism that Drives MLL-Rearranged Leukemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Yokoyama
  • 学会等名: 第9回日本血液学会国際シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanisms of leukemia stem cell maintenance by MLL fusion proteins (2017)
  • 著者名/発表者名: 横山明彦
  • 学会等名: 日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 11q23転座白血病の発症機序 (2016)
  • 著者名/発表者名: 横山明彦
  • 学会等名: 第５６回臨床化学学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本県熊本市
  • 年月日: 2016-12-04
  • 招待講演
• [図書] 血液内科 第77巻第2号 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横山明彦
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] MLLによる造血器腫瘍の発症機構（造血器腫瘍アトラス 改訂第５版) (2016)
  • 著者名/発表者名: 横山明彦
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 日本医事新報社
• [図書] 「11q23転座とMLL」（日本臨床 74巻増刊号8 白血病学（上）） (2016)
  • 著者名/発表者名: 横山明彦
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] MLL遺伝子を標的とする染色体転座」（血液内科 73 巻第6号） (2016)
  • 著者名/発表者名: 横山明彦
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 科学評論社
• [備考] 国立がん研究センター鶴岡連携研究拠点ホームページ
  • URL: https://www.tml.ncc.go.jp
• [備考] 国立がん研究センター鶴岡連携研究拠点
  • URL: https://www.tml.ncc.go.jp
• [産業財産権] 光学活性な架橋型環状２級アミン誘導体 (2018)
  • 発明者名: 上岡正児、島田尚明、広瀬亘、坂仁志、横山明彦
  • 権利者名: 大日本住友製薬株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-067187
  • 出願年月日: 2018