骨髄性およびリンパ性白血病幹細胞に共有されるTIM-3増殖シグナル機構の解析

• 研究課題/領域番号: 16H05340
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 宮本 敏浩 九州大学, 医学研究院, 准教授 (70343324)
• 研究分担者: 菊繁 吉謙 九州大学, 医学研究院, 講師 (40619706) ; 赤司 浩一 九州大学, 医学研究院, 教授 (80380385)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2019年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2018年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2017年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2016年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
• キーワード: TIM-3 / 白血病幹細胞 / Wnt pathway / β-catenin / T細胞性腫瘍 / 白血病 / T-ALL

研究成果の概要

我々は、TIM-3分子がヒト骨髄系腫瘍における白血病幹細胞特異的表面抗原であると同時に、その自己複製能力を正に制御する機能分子であることを報告してきた。本研究においてTIM-3シグナルが幹細胞性維持に必須のcanonical Wnt pathwayの活性化をヒト白血病幹細胞特異的に誘導することを明らかにし、下流分子群を同定することに成功した。また、白血病幹細胞におけるTIM-3シグナルと疲弊化T細胞におけるTIM-3シグナルの差異が下流シグナル分子の違いに依存していることを見出した。本研究により、白血病幹細胞におけるTIM-3シグナルの全体像を明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の遂行により、ヒト白血病幹細胞特異的なTIM-3シグナルの下流分子群を初めて明らかにすることができた。TIM-3シグナルはヒト白血病幹細胞の幹細胞性維持に必須のシグナルであることから、抗体によるTIM-3分子を直接標的とする治療戦略に加えて、本研究で同定した下流シグナル分子群は小分子化合物を用いたTIM-3シグナル阻害という新しい治療戦略の重要な治療標的分子候補である。したがって、ヒト白血病幹細胞を特異的に標的とする新規治療法確立するために本研究の果たした意義は非常に大きいものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Aromatase is a novel neo-substrate of cereblon responsible for immunomodulatory drugs-induced thrombocytopenia. Tochigi T, Miyamoto T, Hatakeyama K, Sakoda T, Ishihara D, Irifune H, Shima T, Kato K, Maeda T, Ito T, Handa H, Akashi K, Kikushige Y. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tochigi T, Miyamoto T, Hatakeyama K, Sakoda T, Ishihara D, Irifune H, Shima T, Kato K, Maeda T, Ito T, Handa H, Akashi K, Kikushige Y.
  • 雑誌名: Blood. 巻: - 号: 24 ページ: 2146-2158
  • DOI: 10.1182/blood.2019003749
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of a human SIRPA knock-in xenograft mouse model to study human hematopoietic and cancer stem cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Jinnouchi Fumiaki、Yamauchi Takuji、Yurino Ayano、Nunomura Takuya、Nakano Michitaka、Iwamoto Chika、Obara Teppei、Miyawaki Kohta、Kikushige Yoshikane、Kato Koji、Maeda Takahiro、Miyamoto Toshihiro、Baba Eishi、Akashi Koichi、Takenaka Katsuto
  • 雑誌名: Blood 巻: - 号: 19 ページ: 1661-1672
  • DOI: 10.1182/blood.2019002194
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-GPRC5D/CD3 Bispecific T-Cell-Redirecting Antibody for the Treatment of Multiple Myeloma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kodama T, Kochi Y, Nakai W, Mizuno H, Baba T, Habu K, Sawada N, Tsunoda H, Shima T, Miyawaki K, Kikushige Y, Mori Y, Miyamoto T, Maeda T, Akashi K.
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 18 号: 9 ページ: 1555-1564
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-18-1216
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human herpes virus-6-associated encephalitis/myelitis mimicking calcineurin inhibitor induced pain syndrome in allogeneic stem cell transplantation recipients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto G, Mori Y, Kato K, Shima T, Miyawaki K, Kikushige Y, Kamezaki K, Numata A, Maeda T, Takenaka K, Iwasaki H, Teshima T, Akashi K, Miyamoto T
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 24 号: 12 ページ: 2540-2548
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2018.07.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gastrointestinal graft-versus-host disease is a risk factor for postengraftment bloodstream infection in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mori Y, Yoshimoto G, Nishida R, Sugio T, Miyawaki K, Shima T, Nagasaki Y, Miyake N, Harada Y, Kunisaki Y, Kamezaki K, Numata A, Kato K, Shiratsuchi M, Maeda T, Takenaka K, Iwasaki H, Shimono N, Akashi K, Miyamoto T
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 24 号: 11 ページ: 2302-2309
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2018.06.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microenvironmental immune cell signatures dictate clinical outcomes for PTCL-NOS. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugio T, Miyawaki K, Kato K, Sasaki K, Yamada K, Iqbal J, Miyamoto T, Ohshima K, Maeda T, Miyoshi H, Akashi K.
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 2 号: 17 ページ: 2242-2252
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2018018754
  • NAID: 40021890654
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prospective randomization of post-remission therapy comparing autologous peripheral blood stem cell transplantation versus high-dose cytarabine consolidation for acute myelogenous leukemia in first remission (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Toshihiro、For the Japan Study Group for Cell Therapy and Transplantation (JSCT)、Nagafuji Koji、Fujisaki Tomoaki、Uchida Naoyuki、Matsue Kosei、Henzan Hideho、Ogawa Ryosuke、Takase Ken、Aoki Takatoshi、Hidaka Michihiro、Teshima Takanori、Taniguchi Shuichi、Akashi Koichi、Harada Mine
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 107 号: 4 ページ: 468-477
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2389-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparative analysis of pulmonary hypertension in patients treated with imatinib, nilotinib and dasatinib. (2017)
  • 著者名/発表者名: M. Minami, T. Arita, H. Iwasaki, T. Muta, T. Aoki, K. Aoki, S. Yamasaki, T. Matsushima, K. Kato, K. Takenaka, K. Tanimoto, T. Kamimura, R. Ogawa, K. Akashi, *T. Miyamoto
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: 177 号: 4 ページ: 578-587
  • DOI: 10.1111/bjh.14608
  • 査読あり
• [雑誌論文] Persistent detection of alternatively spliced BCR-ABL variant results in a failure to achieve deep molecular response (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuda Junichiro、Miyamoto Toshihiro、Odawara Jun、Ohkawa Yasuyuki、Semba Yuichiro、Hayashi Masayasu、Miyamura Koichi、Tanimoto Mitsune、Yamamoto Kazuhito、Taniwaki Masafumi、Akashi Koichi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108 号: 11 ページ: 2204-2212
  • DOI: 10.1111/cas.13353
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic value of sequencing-based minimal residual disease detection in patients with multiple myeloma who underwent autologous stem-cell transplantation (2017)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu H.、Takezako N.、Zheng J.、Moorhead M.、Carlton V. E. H.、Kong K. A.、Murata R.、Ito S.、Miyamoto T.、Yokoyama K.、Matsue K.、Sato T.、Kurokawa T.、Yagi H.、Terasaki Y.、Ohata K.、Matsumoto M.、Yoshida T.、Faham M.、Nakao S.
  • 雑誌名: Annals of Oncology 巻: 28 号: 10 ページ: 2503-2510
  • DOI: 10.1093/annonc/mdx340
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical characteristics and outcome of human herpesvirus-6 encephalitis after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogata M、Oshima K、Ikebe T、Takano K、Kanamori H、Kondo T、Ueda Y、Mori T、Hashimoto H、Ogawa H、Eto T、Ueki T、Miyamoto T、Ichinohe T、Atsuta Y、Fukuda T
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: 52 号: 11 ページ: 1563-1570
  • DOI: 10.1038/bmt.2017.175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase I study of glasdegib (PF-04449913), an oral smoothened inhibitor, in Japanese patients with select hematologic malignancies (2017)
  • 著者名/発表者名: Minami Yosuke、Minami Hironobu、Miyamoto Toshihiro、Yoshimoto Goichi、Kobayashi Yukio、Munakata Wataru、Onishi Yasushi、Kobayashi Masahiro、Ikuta Mari、Chan Geoffrey、Woolfson Adrian、Ono Chiho、Shaik Mohammed Naveed、Fujii Yosuke、Zheng Xianxian、Naoe Tomoki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108 号: 8 ページ: 1628-1633
  • DOI: 10.1111/cas.13285
  • NAID: 120006496740
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of unipotent megakaryocyte progenitors in human hematopoiesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: K. Miyawaki. Iwasaki, T. Jiromaru, H. Kusumoto, A. Yurino, T. Sugio, Y. Uehara, J. Odawara, S. Daitoku, Y. Kunisaki, Y. Mori, Y. Arinobu, H. Tsuzuki, Y. Kikushige, T. Iino, K. Kato, K. Takenaka, T. Miyamoto, T. Maeda, *K. Akashi
  • 雑誌名: Blood 巻: 印刷中 号: 25 ページ: 3332-3343
  • DOI: 10.1182/blood-2016-09-741611
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Switching to nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase with molecular suboptimal response to frontline imatinib: SENSOR final results and BIM polymorphism substudy (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyamura K, Miyamoto T, Tanimoto M, Yamamoto K, Kimura S, Kawaguchi T, Matsumura I, Hata T, Tsurumi H, Saito S, Hino M, Tadokoro S, Meguro K, Hyodo H, Yamamoto M, Kubo K, Tsukada J, Kondo M, Aoki M, Okada H, Yanada M, Ohyashiki K, Taniwaki M
  • 雑誌名: Leuk Res 巻: 51 ページ: 11-18
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2016.09.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced Reconstitution of Human Erythropoiesis and Thrombopoiesis in an Immunodeficient Mouse Model with Kit(Wv) Mutations. (2016)
  • 著者名/発表者名: A. Yurino, K. Takenaka, T. Yamauchi, T. Nunomura, Y. Uehara, F. Jinnouchi, K. Miyawaki, Y. Kikushige, K. Kato, T. Miyamoto, H. Iwasaki, Y. Kunisaki, *K. Akashi
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 7 号: 3 ページ: 425-438
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2016.07.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mogamulizumab Treatment Prior to Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation Induces Severe Acute Graft-versus-Host Disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugio T, Kato K, Aoki T, Ohta T, Saito N, Yoshida S, Kawano I, Henzan H, Kadowaki M, Takase K, Muta T, Miyawaki K, Yamauchi T, Shima T, Takashima S, Mori Y, Yoshimoto G, Kamezaki K, Takenaka K, Iwasaki H, Ogawa R, Ohno Y, Eto T, Kamimura T, Miyamoto T, Akashi K.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant. 巻: 22 号: 9 ページ: 1608-1614
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2016.05.017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Calreticulin mutation does not contribute to disease progression in essential thrombocythemia by inhibiting phagocytosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Daitoku, K. Takenaka, T. Yamauchi, A. Yurino, F. Jinnouchi, T. Nunomura, T. Eto, T. Kamimura, M. Higuchi, N. Harada, N. Saito, T. Miyamoto, H. Iwasaki, *K. Akashi
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: 44 号: 9 ページ: 817-825
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2016.05.001
  • 査読あり
• [学会発表] Novel therapeutic strategy for AML (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] TIM-3/galectin-9 autocrine loop enhances self-renewal capacity of human leukemic stem cells through mimicking canonical Wnt signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: 菊繁吉謙、宮本敏浩、赤司浩一
  • 学会等名: US-Japan Symposium on Normal/Malignant Hematopoiesis and Novel Therapies for Hematologica Malignancies
  • 発表場所: Hawaii, USA
  • 年月日: 2017-02-21
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 初発AMLの層別化治療 -AML at the crossroads- (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮本 敏浩
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会・教育講演
  • 招待講演
• [学会発表] TIM-3/Gal-9 signaling enhances self-renewal capacity of AML-LSCs through mimicking canonical Wnt signaling (2016)
  • 著者名/発表者名: 迫田哲平、菊繁吉謙、宮本敏浩、赤司浩一
  • 学会等名: 59th American Society of Hematolgy Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-12-02
  • 国際学会
• [学会発表] A TIM-3/Gal-9 autocrine stimulatory loop drives self-renewal of human myeloid leukemia stem cells and leukemic progression (2016)
  • 著者名/発表者名: 菊繁吉謙、宮本敏浩、赤司浩一
  • 学会等名: 第７５回日本癌学会学術総会 腫瘍別シンポジウム
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-08
  • 招待講演
• [学会発表] A TIM-3/Gal-9 autocrine stimulatory loop drives self-renewal of human myeloid leukemia stem cells and leukemic progression (2016)
  • 著者名/発表者名: 菊繁吉謙、宮本敏浩、赤司浩一
  • 学会等名: 45th Annual Scientific Meeting of International Society of Experimental Hematology (ISEH),
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-08-27
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] EBM血液疾患の治療2019-2020 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮本敏浩、島隆宏
  • 総ページ数: 565
  • 出版者: 中外医学社