福山型筋ジストロフィーと類縁疾患の分子病態解明と治療法開発

• 研究課題/領域番号: 16H05353
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 小林 千浩 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (90324780)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2019年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2018年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2017年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
• キーワード: 糖鎖 / 筋ジストロフィー / 脳神経疾患 / 酵素 / 遺伝子 / ジストログリカノパチー / fukutin / α-dystroglycan

研究成果の概要

筋ジストロフィーの原因となるαジストログリカン（α-DG）上のO-Man型糖鎖の未知部分の構造決定と生合成過程解明、神経機能障害との関連と治療の可能性の検討を目的とした。未知糖鎖部分を決定し、リビトールリン酸を含有する全体像を明らかにした。fukutinを含む４つの筋ジストロフィー原因遺伝子産物の機能を同定し、リビトールリン酸の生合成経路を明らかにした。新たなO-Man型糖鎖修飾タンパク質とα-DGのリガンドを検索したが、見出せなかった。疾患モデル細胞やマウスの治療法候補は有効であった。さらなる検討が必要である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

α-DGのO-Man型糖鎖の完全構造と生合成機構を明らかにしたことで、重篤なα-DGpathyの発症機序を理解でき、新たな治療標的発見、有効な治療法開発につながる。新たな翻訳後修飾の発見であり、医学的のみならず生物学的にも学術的な意義がある。また、O-Man型糖鎖と脳奇形・神経機能との関連を示し、神経機能障害の治療の有効性が示されれば、問題の多い胎児治療ではなく、生後の治療が可能になり、実現可能な脳の治療法の構築につながることが期待でき、社会的意義が大きい。

研究成果

• [国際共同研究] Peking University First Hospital(中国)
• [国際共同研究] Peking University First Hospital(中国)
• [雑誌論文] Galectin 3?binding protein suppresses amyloid-β production by modulating β-cleavage of amyloid precursor protein (2020)
  • 著者名/発表者名: Seki Tsuneyoshi、Kanagawa Motoi、Kobayashi Kazuhiro、Kowa Hisatomo、Yahata Naoki、Maruyama Kei、Iwata Nobuhisa、Inoue Haruhisa、Toda Tatsushi
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 11 ページ: 3678-3691
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.008703
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Crystal structures of fukutin-related protein (FKRP), a ribitol-phosphate transferase related to muscular dystrophy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara N, Imae R, Manya H, Tanaka T, Mizuno M, Tsumoto H, Kanagawa M, Kobayashi K, Toda T, Senda T, Endo T, Kato R.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 11 号: 1 ページ: 303-303
  • DOI: 10.1038/s41467-019-14220-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Psychosocial Twin Cohort Studies in Japan: The Keio Twin Research Center (KoTReC) (2019)
  • 著者名/発表者名: Ando, J., Fujisawa, K. K., Hiraishi, K.,et al.
  • 雑誌名: Twin Research and Human Genetics 巻: 22 号: 6 ページ: 591
  • DOI: 10.1017/thg.2019.109
  • NAID: 120007166905
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/97b4db4d-529e-44b5-b219-7ec0a394029d
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elimination of fukutin reveals cellular and molecular pathomechanisms in muscular dystrophy-associated heart failure (2019)
  • 著者名/発表者名: Ujihara Yoshihiro、Kanagawa Motoi、Mohri Satoshi、Takatsu Satomi、Kobayashi Kazuhiro、Toda Tatsushi、Naruse Keiji、Katanosaka Yuki
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 5754-5754
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13623-2
  • NAID: 120006777089
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of dystroglycan binding in adhesion of human induced pluripotent stem cells to laminin-511 E8 fragment (2019)
  • 著者名/発表者名: Sugawara Yumika、Hamada Keisuke、Yamada Yuji、Kumai Jun、Kanagawa Motoi、Kobayashi Kazuhiro、Toda Tatsushi、Negishi Yoichi、Katagiri Fumihiko、Hozumi Kentaro、Nomizu Motoyoshi、Kikkawa Yamato
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1038/s41598-019-49669-x
  • NAID: 120006728095
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Triglyceride deposit cardiomyovasculopathy: a rare cardiovascular disorder (2019)
  • 著者名/発表者名: Li Ming、on behalf of the Japan TGCV study group、Hirano Ken-ichi、Ikeda Yoshihiko、Shimada Kazunori、et al.
  • 雑誌名: Orphanet Journal of Rare Diseases 巻: 14 号: 1 ページ: 134-134
  • DOI: 10.1186/s13023-019-1087-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Wide distribution of alpha-synuclein oligomers in multiple system atrophy brain detected by proximity ligation (2019)
  • 著者名/発表者名: Sekiya Hiroaki、Kowa Hisatomo、Koga Hinako、Takata Mariko、Satake Wataru、Futamura Naonobu、Funakawa Itaru、Jinnai Kenji、Takahashi Motonori、Kondo Takeshi、Ueno Yasuhiro、Kanagawa Motoi、Kobayashi Kazuhiro、Toda Tatsushi
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica 巻: 137 号: 3 ページ: 455-466
  • DOI: 10.1007/s00401-019-01961-w
  • NAID: 120006599160
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Temporal requirement of dystroglycan glycosylation during brain development and rescue of severe cortical dysplasia via gene delivery in the fetal stage (2018)
  • 著者名/発表者名: Sudo Atsushi、Kanagawa Motoi、Kondo Mai、Ito Chiyomi、Kobayashi Kazuhiro、Endo Mitsuharu、Minami Yasuhiro、Aiba Atsu、Toda Tatsushi
  • 雑誌名: Human molecular genetics 巻: 27 号: 7 ページ: 1174-1185
  • DOI: 10.1093/hmg/ddy032
  • NAID: 120006459805
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cell endogenous activities of fukutin and FKRP coexist with the ribitol xylosyltransferase, TMEM5. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishihara, R., Kobayashi, K., Imae, R., Tsumoto, H., Manya, H., Mizuno, M., Kanagawa, M., Endo, T., and Toda, T.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 497 号: 4 ページ: 1025-1030
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.02.162
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CDP-glycerol inhibits the synthesis of the functionalO-mannosyl glycan of α-dystroglycan (2018)
  • 著者名/発表者名: Imae Rieko、Manya Hiroshi、Tsumoto Hiroki、Osumi Kenji、Tanaka Tomohiro、Mizuno Mamoru、Kanagawa Motoi、Kobayashi Kazuhiro、Toda Tatsushi、Endo Tamao
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 293 号: 31 ページ: 12186-12198
  • DOI: 10.1074/jbc.ra118.003197
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In silico drug screening by using genome-wide association study data repurposed dabrafenib, an anti-melanoma drug, for Parkinson’s disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Uenaka Takeshi、Satake Wataru、Cha Pei-Chieng、Hayakawa Hideki、Baba Kousuke、Jiang Shiying、Kobayashi Kazuhiro、Kanagawa Motoi、Okada Yukinori、Mochizuki Hideki、Toda Tatsushi
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 27 ページ: 3974-3985
  • DOI: 10.1093/hmg/ddy279
  • NAID: 120006549191
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Newly developed selective immunoinactivation assay revealed reduction in adipose triglyceride lipase activity in peripheral leucocytes from patients with idiopathic triglyceride deposit cardiomyovasculopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Takagi Atsuko、Ikeda Yasuyuki、Kobayashi Kunihisa、Kobayashi Kazuhiro、Ikeda Yoshihiko、Kozawa Junji、Miyauchi Hideyuki、Li Ming、Hashimoto Chikako、Hara Yasuhiro、Yamaguchi Satoshi、Suzuki Akira、Toda Tatsushi、Nagasaka Hironori、Hirano Ken-ichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 495 号: 1 ページ: 646-651
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.11.070
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel FKRP mutations in a Japanese MDC1C sibship clinically diagnosed with Fukuyama congenital muscular dystrophy (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka Mieko、Kobayashi Kazuhiro、Toda Tatsushi
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 39 号: 10 ページ: 869-872
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2017.05.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deep-intronic variant of fukutin is the most prevalent point mutation of Fukuyama congenital muscular dystrophy in Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Kazuhiro、Kato Reiko、Kondo-Iida Eri、Taniguchi-Ikeda Mariko、Osawa Makiko、Saito Kayoko、Toda Tatsushi
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 62 号: 11 ページ: 945-948
  • DOI: 10.1038/jhg.2017.71
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a post-translational modification with ribitol-phosphate and its defect in muscular dystrophy (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanagawa M, Kobayashi K, Tajiri M, Manya H, Kuga A, Yamaguchi Y, Akasaka-Manya K, Furukawa J, Mizuno M, Kawakami H, Shinohara Y, Wada Y, Endo T, Toda T.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 14 号: 9 ページ: 2209-2223
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2016.02.017
  • NAID: 120005728438
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Analysis of phenotype, enzyme activity, and genotype of Chinese patients with POMT1 mutation (2016)
  • 著者名/発表者名: Haipo Yang, Hiroshi Manya, Kazuhiro Kobayashi, HUI JIAO, Xiaona Fu, Jiangxi Xiao, Xiaoqing Li, Jingmin wang, Yuwu Jiang, TATSUSHI TODA, Tamao Endo, Xiru Wu,Hui Xiong,
  • 雑誌名: J. Hum. Genet 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 753-759
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.42
  • NAID: 40020923851
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Carbohydrate-binding domain of the POMGnT1 stem region modulates O-mannosylation sites of α-dystroglycan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara N, Manya H, Yamada T, Tateno H, Kanagawa M, Kobayashi K, Akasaka-Manya K, Hirose Y, Mizuno M, Ikeguchi M, Toda T, Hirabayashi J, Senda T, Endo T, Kato R.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 113 号: 33 ページ: 9280-9285
  • DOI: 10.1073/pnas.1525545113
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The muscular dystrophy gene TMEM5encodes a ribitol β1-4 Xylosyltransferase required for the functional glycosylation of dystroglycan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Manya, H., Yamaguchi, Y., Kanagawa, M., Kobayashi, K., Tajiri, M., Akasaka-Manya, K., Kawakami, H., Mizuno, M., Wada, Y., Toda, T., and Endo, T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 291 号: 47 ページ: 24618-24627
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.751917
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Wide distribution of alpha-synuclein oligomers in MSA brain detected by proximity ligation (2019)
  • 著者名/発表者名: 関谷博顕, 古和久朋, 古閑日奈子, 髙田真利子, 佐竹渉, 二村直伸, 舟川格, 陣内研二, 高橋玄倫, 近藤武史, 上野易弘, 金川基, 小林千浩, 戸田達史
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Galectin 3 binding proteinはBACE1活性しAβ産生を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 関恒慶, 金川基, 小林千浩, 古和久朋, 八幡直樹, 丸山敬, 岩田修永, 井上治久, 戸田達史
  • 学会等名: 第38回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] Galectin 3 binding proteinは内在性のβ-セクレターゼ活性を制御することでAβ産生を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 関恒慶, 金川基, 小林千浩, 古和久朋, 八幡直樹, 丸山敬, 岩田修永, 井上治久, 戸田達史
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] LARGE Gene Therapy for α-Dystroglycanopathies (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshihisa Ohtsuka, Motoi Kanagawa, Tomoko Chiyo, Kazuhiro Kobayashi, Takashi Okada, Shin’ichi Takeda, Tatsushi Toda
  • 学会等名: 11th Japanese-French Workshop
  • 国際学会
• [学会発表] ジストログリカノパチ－モデルマウスの中枢神経病態の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 首藤篤史、金川基、近藤舞、伊藤千代美、小林千浩、遠藤光晴、南康博 、饗場篤、戸田達史
  • 学会等名: 第37回日本糖質学会
• [学会発表] ジストログリカン異常症の原因となるリビトールリン酸タンデム構造とその生合成機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小林 千浩、金川 基、田尻 道子、萬谷 博、久我 敦、山口 芳樹、和田 芳直、遠藤 玉夫、戸田 達史
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第６２回大会
• [学会発表] ジストログリカン異常症の原因となるリビトールリン酸タンデム構造とその生合成経路 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小林 千浩
  • 学会等名: ２０１７年度生命科学系学会合同年次大会
  • 招待講演
• [学会発表] A de novo mutation of the MYH7 gene in a large Chinese family with autosomal dominant myopathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Kobayashi, Tetsuya Oda, Hui Xiong, Wataru Satake, Tatsushi Toda
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics
  • 国際学会
• [学会発表] αジストログリカン糖鎖のリビトールリン酸タンデム構造とその生合成経路 (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Kobayashi, Motoi Kanagawa, Michiko Tajiri, Hiroshi Manya, Atsushi Kuga, Yoshiki Yamaguchi, Keiko Akasaka-Manya, Jun-ichi Furukawa, Mamoru Mizuno, Hiroko Kawakami, Yasuro Shinohara, Yoshinao Wada, Tamao Endo, Tatsushi Toda
  • 学会等名: 第２回日本筋学会学術集会
• [学会発表] αジストログリカン糖鎖のリビトールリン酸タンデム構造とその生合成機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Kobayashi, Motoi Kanagawa, Michiko Tajiri, Hiroshi Manya, Atsushi Kuga, Yoshiki Yamaguchi, Keiko Akasaka-Manya, Jun-ichi Furukawa, Mamoru Mizuno, Hiroko Kawakami, Yasuro Shinohara, Yoshinao Wada, Tamao Endo, Tatsushi Toda
  • 学会等名: 第３９回日本分子生物学会年会
• [備考] 神戸大学大学院医学研究科分子脳科学分野ホームページ
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/clgene/