T-box遺伝子ファミリー機能解析による先天性心血管疾患発症機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16H05359
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 山岸 敬幸 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (40255500)
• 研究分担者: 土橋 隆俊 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 共同研究員 (10286528) ; 内田 敬子 慶應義塾大学, 保健管理センター(日吉), 講師 (50286522) ; 湯浅 慎介 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (90398628) ; 家田 真樹 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (70296557)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2018年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2016年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 発生・分化 / 遺伝子 / 循環器 / 発現制御 / シグナル伝達 / 循環器・高血圧

研究成果の概要

22q11.2欠失症候群モデル（Tbx1発現低下）マウスの総動脈幹症の病型が、妊娠母体マウスへの葉酸投与により軽症化した。その機序として、流出路中隔を形成する間葉系細胞の発生障害が、葉酸により救済されることを解明した。そして、心臓の発生および神経堤細胞の遊走・分化を制御する複数の因子の発現が、葉酸により変化することを明らかにした。また、Tbx4が肺間葉系細胞の未分化維持に機能することを明らかにし、その分子機序として、Tbx4が分泌性増殖因子Fgf10の発現を直接制御することを解明した。さらにCRISPR/Cas9システムを用いてTbx20欠損マウスを作製し、Tbx1との遺伝的相補性を検討した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の結果として、多因子遺伝の先天性心血管疾患の成因解明に対して新たなアプローチが確立する。今後、複雑な先天性心血管疾患に対する新たな治療戦略として、幹細胞による再生医療の応用が期待されており、このような成果による個々の先天性心血管疾患の成因解明の蓄積は、オーダーメード医療のための基礎的知見として重要である。ヒト染色体・遺伝子異常症の染色体や遺伝子そのものを治療・修復する医療は困難だが、本研究によるTbx1発現低下マウスの心血管疾患の表現型の軽症化する環境・epigenetic因子またはその分子経路の特定は、将来22q11.2欠失症候群の心疾患を軽症化する治療法の実現につながる可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] Gladstone Institute/Feinberg Institute(米国)
• [国際共同研究] Gladstone Institutes(米国)
• [雑誌論文] Polysplenia Syndrome as a Risk Factor for Early Progression of Pulmonary Hypertension (2019)
  • 著者名/発表者名: Shibata A, Mori H, Kodo K, Nakanishi T, Yamagishi H.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 83 号: 4 ページ: 831-836
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0933
  • NAID: 130007620474
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2019-03-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type 2 inositol 1,4,5-trisphosphate receptor inhibits the progression of pulmonary arterial hypertension via calcium signaling and apoptosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shibata A, Uchida K, Kodo K, Miyauchi T, Mikoshiba K, Takahashi T, Yamagishi H.
  • 雑誌名: Heart and Vessels 巻: 34 号: 4 ページ: 724-734
  • DOI: 10.1007/s00380-018-1304-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronotropic incompetence to exercise in anorexia nervosa patients during the body-weight recovery phase as an index of insufficient treatment. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y, Maeda J, Fukushima H, Tokita N, Yamagishi H, Tokumura M.
  • 雑誌名: Heart Vessels 巻: 34 号: 4 ページ: 711-715
  • DOI: 10.1007/s00380-018-1282-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful radiofrequency catheter ablation of life-threatening atrial tachycardia in an infant with asplenia syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuhara J, Kumamoto T, Kojima T, Shimizu H, Yoshiba S, Kobayashi T, Oyanagi T, Yamagishi H, Sumitomo N
  • 雑誌名: J Cardiol Cases 巻: 19 号: 1 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1016/j.jccase.2018.08.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mode of death and predictors of mortality in adult Fontan survivors: A Japanese multicenter observational study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohuchi H, Inai K, Nakamura M, Park IS, Watanabe M, Hiroshi O, Kim KS, Sakazaki H, Waki K, Yamagishi H, Yamamura K, Kuraishi K, Miura M, Nakai M, Nishimura K, Niwa K; JSACHD Fontan Investigators
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 276 ページ: 74-80
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2018.09.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of intravenous immunoglobulin plus prednisolone therapy in patients with Kawasaki disease (Post RAISE): a multicentre, prospective cohort study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyata K, Kaneko T, Morikawa Y, Sakakibara H, Matsushima T, Misawa M, Takahashi T, Nakazawa M, Tamame T, Tsuchihashi T, Yamashita Y, Obonai T, Chiga M, Hori N, Komiyama O, Yamagishi H, Miura M; Post RAISE group.
  • 雑誌名: Lancet Child Adolesc Health 巻: 2 号: 12 ページ: 855-862
  • DOI: 10.1016/s2352-4642(18)30293-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Living-donor lung transplantation after surgical repair of transposition of the great arteries (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshinaga Daisuke、Baba Shiro、Hirata Takuya、Fukushima Hiroyuki、Hamaji Masatsugu、Aoyama Akihiro、Chen-Yoshikawa Toyofumi F.、Yamagishi Hiroyuki、Date Hiroshi、Heike Toshio
  • 雑誌名: General Thoracic and Cardiovascular Surgery 巻: epubaheadprint 号: 7 ページ: 640-643
  • DOI: 10.1007/s11748-018-1006-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful Total Pericardiectomy for Constrictive Pericarditis in the First Series of Japanese Patients With Mulibrey Nanism (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuhara Jun、Omori Sayu、Maeda Jun、Nakagawa Naomi、Kamada Masahiro、Kosaki Kenjiro、Aeba Ryo、Yamagishi Hiroyuki
  • 雑誌名: Canadian Journal of Cardiology 巻: 34 号: 5 ページ: 690.e5-690.e8
  • DOI: 10.1016/j.cjca.2018.02.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful management of living donor liver transplantation for biliary atresia with single ventricle physiology-from peri-transplant through total cavopulmonary connection: A case report. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Hoshino K, Oyanagi T, Gatayama R, Maeda J, Katori N, Fuchimoto Y, Hibi T, Shinoda M, Matsubara K, Obara H, Aeba R, Kitagawa Y, Yamagishi H, Kuroda T.
  • 雑誌名: Pediatr Transplant. 巻: 22(3) 号: 3
  • DOI: 10.1111/petr.13118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct In Vivo Reprogramming with Sendai Virus Vectors Improves Cardiac Function after Myocardial Infarction. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto K, Akiyama M, Tamura F, Isomi M, Yamakawa H, Sadahiro T, Muraoka N, Kojima H, Haginiwa S, Kurotsu S, Tani H, Wang L, Qian L, Inoue M, Ide Y, Kurokawa J, Yamamoto T, Seki T, Aeba R, Yamagishi H, Fukuda K, Ieda M.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell. 巻: 4 号: 1 ページ: 91-103
  • DOI: 10.1016/j.stem.2017.11.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association of Severity of Coronary Artery Aneurysms in Patients With Kawasaki Disease and Risk of Later Coronary Events. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miura M, Kobayashi T, Fukaza R et al
  • 雑誌名: JAMA Pediatr 巻: 5 号: 5 ページ: 180030-180030
  • DOI: 10.1001/jamapediatrics.2018.0030
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 【二次性心筋症へのトータルアプローチ】 ライソゾーム病による心筋症 (2018)
  • 著者名/発表者名: 荒木 耕生, 安原 潤, 山岸 敬幸
  • 雑誌名: 心エコー 巻: 19 ページ: 166-172
• [雑誌論文] 【胎児心臓をみる-診断から治療へ】 先天性心疾患の発生学 (2018)
  • 著者名/発表者名: 古道 一樹, 吉田 祐, 山岸 敬幸
  • 雑誌名: 産科と婦人科 巻: 85 ページ: 12-19
• [雑誌論文] Regulation of Sema3c and the Interaction between Cardiac Neural Crest and Second Heart Field during Outflow Tract Development. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kodo K, Shibata S, Miyagawa-Tomita S, Ong SG, Takahashi H, Kume T, Okano H, Matsuoka R, Yamagishi H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-017-06964-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Current Insights into Genetics of Congenital Heart Diseases: GATA and T-box Cardiac Transcription Factors as the Hotspot Pathogenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kodo K, Yamagishi H
  • 雑誌名: Journal of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery 巻: 1 ページ: 18-27
  • NAID: 130008000191
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 【心臓の発生・再生・創生】心臓形成からみた病態の理解 先天性心疾患 流出路の形態形成からみる疾患の理解 (2017)
  • 著者名/発表者名: 古道 一樹, 吉田 祐, 山岸 敬幸
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 68 ページ: 554-558
• [雑誌論文] 【小児科エコー活用術】 心臓 心臓の解剖と心臓構造異常のエコー 上級編 (2017)
  • 著者名/発表者名: 前田 潤, 山岸 敬幸
  • 雑誌名: 小児科診療 巻: 80 ページ: 1435-1443
• [雑誌論文] 【小児科エコー活用術】 心臓 心臓の解剖と心臓構造異常のエコー 初級編 (2017)
  • 著者名/発表者名: 安原 潤, 山岸 敬幸
  • 雑誌名: 小児科診療 巻: 80 ページ: 1429-1434
• [雑誌論文] 【小児科ケースカンファレンス】 循環器疾患 チアノーゼ性先天性心疾患(完全大血管転位) (2017)
  • 著者名/発表者名: 安原 潤, 山岸 敬幸
  • 雑誌名: 小児科診療 巻: 80
• [雑誌論文] A case of Timothy syndrome with adrenal medullary dystrophy (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawaida M, Abe T, Nakanishi T, Miyahara Y, Yamagishi H, Sakamoto M, Yamada T
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 66 号: 10 ページ: 587-592
  • DOI: 10.1111/pin.12456
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Type 1 and 3 inositol trisphosphate receptors are required for extra-embryonic vascular development (2016)
  • 著者名/発表者名: Uchida K, Nakazawa M, Yamagishi C, Mikoshiba K, Yamagishi H.
  • 雑誌名: Developmental Biology 巻: 418(1) 号: 1 ページ: 89-97
  • DOI: 10.1016/j.ydbio.2016.08.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-Wide Association Study of Absolute QRS Voltage Identifies Common Variants of TBX3 as Genetic Determinants of Left Ventricular Mass in a Healthy Japanese Population (2016)
  • 著者名/発表者名: Sano M, Kamitsuji S, Kamatani N, Tabara Y, Kawaguchi T, Matsuda F, Yamagishi H, Fukuda K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 5 ページ: e0155550-e0155550
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0155550
  • NAID: 120005819479
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pharmacokinetics of drugs for pediatric pulmonary hypertension (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakau K, Sugimoto M, Oka H, Kajihama A, Maeda J, Yamagishi H, Kamiyama N, Tasaki Y, Kajino H, Azuma H
  • 雑誌名: Pediatr Int 巻: 58 号: 11 ページ: 1112-1117
  • DOI: 10.1111/ped.12997
  • 査読あり
• [雑誌論文] Variable severity of cardiovascular phenotypes in patients with an early‑onset form of Marfan syndrome harboring FBN1 mutations in exons 24–32 (2016)
  • 著者名/発表者名: Maeda J, Kosaki K, Shiono J, Kouno K, Aeba R, Yamagishi H
  • 雑誌名: Heart Vessels 巻: online 21 Jan 号: 10 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1007/s00380-016-0793-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pharyngeal arch artery defects and lethal malformations of the aortic arch and its branches in mice deficient for the Hrt1/Hey1 transcription factor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujita M, Sakabe M, Ioka T, Watanabe Y, Kinugasa-Katayama Y, Tsuchihashi T, Utset MF, Yamagishi H, Nakagawa O.
  • 雑誌名: Mechanisms of Development 巻: 139 ページ: 65-73
  • DOI: 10.1016/j.mod.2015.11.002
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 染色体異常を伴ったACHDの診療で 注意するべき点 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山岸敬幸
  • 学会等名: 第21回日本成人先天性心疾患学会
  • 招待講演
• [学会発表] Transcriptional cascades regulating the development of the heart (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi H
  • 学会等名: The 83rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 招待講演
• [学会発表] Genetic counseling on pediatric cardiomyopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: 山岸敬幸
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会
  • 招待講演
• [学会発表] Noonan症候群の診断と生涯管理 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山岸敬幸
  • 学会等名: 第54回日本小児循環器学会
  • 招待講演
• [学会発表] わかる！ 臨床心臓発生学 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山岸敬幸
  • 学会等名: 第20回成人先天性心疾患学会
  • 招待講演
• [学会発表] 胎児心エコースクリーニングのための臨床心臓発生学 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山岸敬幸
  • 学会等名: 第24回胎児心臓病学会
  • 招待講演
• [学会発表] Genetics of congenital heart disease in Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi H
  • 学会等名: AEPC 2017
  • 発表場所: リヨンコンベンションセンター（フランス・リヨン）
  • 年月日: 2017-03-30
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 発生学から考える 先天性心疾患の心エコー (2017)
  • 著者名/発表者名: 山岸敬幸
  • 学会等名: JSS関東甲信越第35回地方会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ（埼玉県大宮市）
  • 年月日: 2017-03-05
  • 招待講演
• [学会発表] 先天性心疾患：次世代への遺伝とカウンセリング (2017)
  • 著者名/発表者名: 山岸敬幸
  • 学会等名: 第23回胎児心臓病学会学術集会
  • 発表場所: ソラシティカンファレンスセンター（東京都千代田区）
  • 年月日: 2017-03-04
  • 招待講演
• [学会発表] 臨床と一緒に学ぶ心臓発生学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山岸敬幸
  • 学会等名: 第5回川崎小児循環器 カンファレンス
  • 発表場所: リッチモンドホテルプレミア武蔵小杉（神奈川県川崎市）
  • 年月日: 2017-01-20
  • 招待講演
• [学会発表] 小児循環器診療に役立つ遺伝子疫学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山岸敬幸
  • 学会等名: 第53回三重小児循環器談話会
  • 招待講演
• [学会発表] ここまで知っておきたい発生学 左右軸の決定と内臓錯位症候群 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山岸敬幸
  • 学会等名: 第53回日本小児循環器学会
  • 招待講演
• [学会発表] 小児循環器physician-scientistによる 心臓発生研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山岸敬幸
  • 学会等名: 第11回北大阪先天性心疾患フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] RS virus infection in children with heart and lung diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi H
  • 学会等名: The 8th Takao International Symposium on Molecular Mechanism of Cardiopulmonary Diseases
  • 招待講演
• [学会発表] 胎児臨床心臓発生学 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山岸敬幸
  • 学会等名: 第18回日本イアンドナルド超音波講座
  • 発表場所: 都市センターホテル（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-11-27
  • 招待講演
• [学会発表] 先天性心疾患の疫学と遺伝診療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山岸敬幸
  • 学会等名: 第6回広島キッズハート＆ラングフォーラム
  • 発表場所: 広島インテリジェントホテル（広島県広島市）
  • 年月日: 2016-11-25
  • 招待講演
• [学会発表] Gene editing: Can we cure genetically-driven heart failure? (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi H
  • 学会等名: 2016 Pediatric Heart Failure Summit
  • 発表場所: トロント小児病院（カナダ・トロント）
  • 年月日: 2016-09-27
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 遺伝性心疾患の診断と管理 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山岸敬幸
  • 学会等名: 第14回成人先天性心疾患セミナー
  • 発表場所: 聖路加国際病院（東京都中央区）
  • 年月日: 2016-06-26
  • 招待講演
• [学会発表] CHD Update パリビズマブ10年の経験と新たな課題 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山岸敬幸
  • 学会等名: RSV Japan Global Expert’s Meeting 2016
  • 発表場所: 品川プリンスホテル（東京都品川区）
  • 年月日: 2016-06-11
  • 招待講演
• [学会発表] Developmental Mechanism of Cardiac Outflow Tract Defects: From Clinic to Basic Science (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi H
  • 学会等名: Hands That Make a Heart: A Cardiovascular Development and Regeneration Symposium
  • 発表場所: グラッドストーン研究所（米国・サンフランシスコ）
  • 年月日: 2016-05-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 半月弁の発生と重症大動脈弁狭窄症/左心低形成症候群 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山岸敬幸
  • 学会等名: 第32回胎児心臓病症例報告会
  • 発表場所: 神奈川県立こども医療センター（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-05-08
  • 招待講演
• [学会発表] Embryology of The Heart -Development of the outflow tract (conotruncus)- (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi H
  • 学会等名: The 2nd Joint STIC Conference
  • 発表場所: 神奈川県総合医療会館（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-04-02
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] Human Genetics / Truncus Arteriosus. In: Clinical Features, Human Genetics and Molecular Pathways of Congenital Heart Diseases: The Broken Heart (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi H
  • 総ページ数: 765
  • 出版者: Springer
• [図書] Pulmonary arterial hypertension in patients with heterotaxy /polysplenia syndrome. In: Etiology and Morphogenesis of Congenital Heart Disease -From Gene Function and Cellular Interaction to Morphology- (2016)
  • 著者名/発表者名: Shibata A, Uchida K, Maeda J, Yamagishi H
  • 総ページ数: 383
  • 出版者: Springer
• [図書] A history and interaction of outflow progenitor cells implicated in “Takao syndrome”. In: Etiology and Morphogenesis of Congenital Heart Disease -From Gene Function and Cellular Interaction to Morphology- (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi H, Kodo K, Maeda J, Uchida K, Tsuchihashi T, Shibata A, Ishizaki R, Yamagishi C, Srivastava D
  • 総ページ数: 383
  • 出版者: Springer
• [図書] Modification of Cardiac Phenotype in Tbx1 Hypomorphic Mice. In: Etiology and Morphogenesis of Congenital Heart Disease -From Gene Function and Cellular Interaction to Morphology- (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuchihashi T, Maeda J, Ishizaki R, Shibata A, Uchida K, Srivastava D, Yamagishi H
  • 総ページ数: 383
  • 出版者: Springer
• [図書] Inositol Trisphosphate Receptors in the Vascular Development. In: Etiology and Morphogenesis of Congenital Heart Disease -From Gene Function and Cellular Interaction to Morphology- (2016)
  • 著者名/発表者名: Uchida K, Nakazawa M, Yamagishi C, Mikoshiba K, Yamagishi H
  • 総ページ数: 383
  • 出版者: Springer
• [図書] Current Genetics in Congenital Heart Diseases; Perspective- In: Etiology and Morphogenesis of Congenital Heart Disease -From Gene Function and Cellular Interaction to Morphology- (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi H
  • 総ページ数: 383
  • 出版者: Springer