先天性大脳白質形成不全症の新規細胞病態：ER-Golgi体輸送障害

• 研究課題/領域番号: 16H05361
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 井上 健 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第二部, 室長 (30392418)
• 研究分担者: 小坂 仁 自治医科大学, 医学部, 教授 (90426320)
• 研究協力者: 李 コウ
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2018年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2017年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2016年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
• キーワード: 細胞病態 / ペリツェウス・メルツバッハー病 / 小胞体 / 分泌経路 / 小胞体ストレス / 輸送障害 / 小児神経学 / ペリツェウス・メルツバッハ病

研究成果の概要

本研究の目的は、髄鞘膜蛋白質PLP1のアミノ酸置換変異により中枢神経系の髄鞘形成不全を呈するPelizaeus-Merzbacher病を引き起す細胞病態機序を解明することである。従来知られて来たunfolded protein responseに加え、我々は変異体PLP1がER-Golgi体輸送経路を担うCOPII小胞の形成を障害することにより、細胞で産生される他の正常な膜蛋白質や分泌蛋白質の輸送を障害することを明らかにした。またこの細胞病態には、細胞内カルシウム濃度の調整障害が関与している可能性が示唆されたので、今後この分子機序をさらに明らかにしていく予定である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Pelizaeus-Merzbacher病は、生涯にわたって重度の障害を伴う小児の遺伝性神経難病であり、現在治療法はない。原因遺伝子であるPLP1のアミノ酸置換変異がオリゴデンドロサイトに引き起こす細胞毒性が著明な中枢神経系の髄鞘化不全を引き起こすことが疾患の本態と考えられているが、この細胞毒性の分子機序はこれまで不明であった。今回、ER-Golgi体輸送経路の障害が明らかになり、さらにCOPII小胞の形成が障害されることを明らかにしたので、今後これを分子標的とした治療法開発を行うことが可能になると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] A novel intragenic deletion in OPHN1 in a Japanese patient with Dandy-Walker malformation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Iida A, Takeshita E, Kosugi S, Kamatani Y, Momozawa Y, Kubo M, Nakagawa E, Kurosawa K, Inoue K, Goto YI
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 6 号: 1 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1038/s41439-018-0032-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic landscape of Rett syndrome-like phenotypes revealed by whole exome sequencing (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwama Kazuhiro、Mizuguchi Takeshi、Miyatake Satoko、Matsumoto Naomichi、et al
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 巻: - 号: 6 ページ: 396-407
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2018-105775
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Modelling Duchenne muscular dystrophy in MYOD1-converted urine-derived cells treated with 3-deazaneplanocin A hydrochloride (2019)
  • 著者名/発表者名: Takizawa Hotake、Hara Yuko、Mizobe Yoshitaka、Ohno Taisuke、Suzuki Sadafumi、Inoue Ken、Takeshita Eri、Shimizu-Motohashi Yuko、Ishiyama Akihiko、Hoshino Mikio、Komaki Hirofumi、Takeda Shin’ichi、Aoki Yoshitsugu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 3807-3807
  • DOI: 10.1038/s41598-019-40421-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elucidation of the pathogenic mechanism and potential treatment strategy for a female patient with spastic paraplegia derived from a single-nucleotide deletion in PLP1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto-Shimojima Keiko、Imaizumi Taichi、Aoki Yusuke、Inoue Ken、Kaname Tadashi、Okuno Yusuke、Muramatsu Hideki、Kato Kohji、Yamamoto Toshiyuki
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 未定 号: 7 ページ: 665-671
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0600-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene suppressing therapy for Pelizaeus-Merzbacher disease using artificial microRNA (2019)
  • 著者名/発表者名: Li Heng、Okada Hironori、Suzuki Sadafumi、Sakai Kazuhisa、Izumi Hitomi、Matsushima Yukiko、Ichinohe Noritaka、Goto Yu-ichi、Okada Takashi、Inoue Ken
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 4 号: 10 ページ: 125052-125052
  • DOI: 10.1172/jci.insight.125052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A patient with peripheral demyelinating neuropathy, central dysmyelinating leukodystrophy, Waardenburg syndrome, and severe hypoganglionosis associated with a novel SOX10 mutation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akutsu Y, Shirai K, Takei A, Goto Y, Aoyama T, Watanabe A, Imamura M, Enokizono T, Oto T, Hori T, Suzuki K, Hayashi M, Masumoto K, Inoue K.
  • 雑誌名: Am J Med Genet Part A. 巻: 176 号: 5 ページ: 1195-1199
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.38657
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of impaired neuronal migration with cognitive deficits in extremely preterm infants. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kubo, K.I., Deguchi, K., Nagai, T,, Ito, Y., Yoshida, K., Endo, T., Benner, S., Shan, W., Kitazawa, A., Aramaki, M., Ishii, K., Shin, M., Matsunaga, Y., Hayashi, K., Kakeyama, M., Tohyama, C., Tanaka, K.F., Tanaka, K., Takashima, S., Nakayama, M.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 2 号: 10 ページ: 88609-88609
  • DOI: 10.1172/jci.insight.88609
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cellular pathology of Pelizaeus-Merzbacher disease involving chaperones associated with endoplasmic reticulum stress. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inoue K.
  • 雑誌名: Front. Mol. Biosci. 巻: 4 ページ: 7-7
  • DOI: 10.3389/fmolb.2017.00007
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] The magnetic resonance imaging spectrum of Pelizaeus-Merzbacher disease: A multicenter study of 19 patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sumida K, Inoue K, Takanashi JI, Sasaki M, Watanabe K, Suzuki M, Kurahashi H, Omata T, Tanaka M, Yokochi K, Iio J, Iyoda K, Kurokawa T, Matsuo M, Sato T, Iwaki A, Osaka H, Kurosawa K, Yamamoto T, Matsumoto N, Maikusa N, Mastuda H, Sato N
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: in press 号: 6 ページ: 571-80
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2015.12.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] A splicing mutation of proteolipid protein 1 in Pelizaeus-Merzbacher disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Omata T, Nagai J, Shimbo H, Koizume S, Miyagi Y, Kurosawa K, Yamashita S, Osaka H, Inoue K.
  • 雑誌名: Brain & Development 巻: 38 号: 6 ページ: 581-584
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2015.12.002
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel <i>SLC16A2</i> mutations in patients with Allan-Herndon-Dudley syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimojima K, Maruyama K, Kikuchi M, Imai A, Inoue K, Yamamoto T.
  • 雑誌名: Intractable & Rare Diseases Research 巻: 5 号: 3 ページ: 214-217
  • DOI: 10.5582/irdr.2016.01051
  • NAID: 130005410394
  • ISSN: 2186-361X, 2186-3644
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Brain atrophy in Pelizaeus-Merzbacher disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Inoue K
  • 雑誌名: Dev Med Child Neurol. 巻: 58 号: 7 ページ: 653-653
  • DOI: 10.1111/dmcn.13077
  • 査読あり
• [学会発表] To understand and fix the problems of hypomyelinating leukodystrophy (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue K.
  • 学会等名: Glial Section Annual Meeting of the Korean Society for Brain and Neural Sciences
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 先天性大脳白質形成不全症の診断サポートのためのコンサルテーションボード (2018)
  • 著者名/発表者名: 井上 健、黒澤健司、才津浩智、山本俊至、小坂 仁、高梨潤一
  • 学会等名: 第60回日本小児神経学会
• [学会発表] 線維芽細胞から神経細胞へのdirect conversionによる疾患原因遺伝子変異の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 植松有里佳、植松貢、佐藤亮、井上 健、呉繁夫
  • 学会等名: 第60回日本小児神経学会
• [学会発表] TUBB4A関連白質変性症7例のMR spectroscopyによる検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐野賢太郎、室伏佑香、森山陽子、安藤直樹、池野充、井上 健、小坂仁、後藤知英、佐々木征行、萩野谷和裕、森本昌史、和田敬仁、髙梨潤一
  • 学会等名: 第60回日本小児神経学会
• [学会発表] Neuronal network damage in mouse model of extremely preterm infants with brain injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: K. Deguchi, K. Kubo, K. Inoue, K. Nakajima.
  • 学会等名: ISDN 2018: 22nd Biennial Meeting of the International Society of Developmental Neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] Development of AAV enabling oligodendrocyte-specific gene suppression: implication for the treatment of Pelizaeus-Merzbacher disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue K, Li, H Okada H, Goto Y, Okada T
  • 学会等名: 11th FENS, Forum of Neuroscience.
  • 国際学会
• [学会発表] Aritificial miRNAシステムを用いたAAV遺伝子発現抑制治療法の開発：Pelizaeus-Merzbacher病の治療法開発を目指して (2018)
  • 著者名/発表者名: 井上健、李コウ、岡田浩典、後藤雄一、岡田尚巳
  • 学会等名: 第63回日本人類遺伝学会
• [学会発表] AAV gene therapy with artificial miRNA-mediated oligodendrocyte-specific gene suppression: implication for the treatment of Pelizaeus-Merzbacher disease with PLP1 duplication. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue K, Li H, Okada H, Goto Y, Okada T.
  • 学会等名: The American Society of Human Genetics Annual Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical and genomic characterization of seven novel PLP1 deletion cases reveals large-deletion syndrome specific to female cases. (2018)
  • 著者名/発表者名: H. Hijazi, G.M. Hobson, L. Bernardini, S.S. Mar, M.A. Manning, A. Hanson-Kahn, C. Gonzaga-Jauregui, P. Simons, K. Sperle, F.S. Coelho, J.A. Lee, P. Fang, S.W. Cheung, K. Inoue, D. Pehlivan, J.R. Lupski, C.M.B Carvalho
  • 学会等名: The American Society of Human Genetics Annual Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Chemical chaperone screening for Pelizaeus-Merzbacher disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: T. Kouga, S. Koizume, E. Jimbo, T. Yamagata, K. Inoue, H. Osaka.
  • 学会等名: The American Society of Human Genetics Annual Meeting 2018.
  • 国際学会
• [学会発表] elizaeus-Merzbacher病におけるPLP1遺伝子重複を標的としたAAVによるartificial miRNA遺伝子治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 李 コウ、岡田 浩典、境 和久、岡田 尚巳、一戸 紀孝、後藤 雄一、井上 健
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Development of treatment for Pelizaeus-Merzbacher disease: drug-repositioning approach targeting a novel cellular pathology. (2017)
  • 著者名/発表者名: K Inoue, H Li, Y Numata, H Saya, Y Goto.
  • 学会等名: 12th European Pediatric Neurology Society Congress.
  • 国際学会
• [学会発表] 統合脳画像収集システムIBISSを利用したPelizaeus-Merzbcher病の臨床画像解析と疾患レジストリへの展開 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井上 健、住田 薫、高梨潤一、松田博史、佐々木征行、佐藤典子
  • 学会等名: 第59回日本小児神経学会
• [学会発表] 急性散在性脳脊髄炎(ADEM)を発症したPolIII関連白質ジストロフィーの一例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松岡剛司, 比屋根真彦, 大府正治, 山本俊至, 小坂仁, 高梨潤一, 才津浩智, 井上健.
  • 学会等名: 第59回日本小児神経学会
• [学会発表] 遺伝性白質疾患の診断・治療・研究システムの構築 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小坂 仁，井上 健，三重野 牧子，吉田 誠克，久保田 雅也，佐々木 征行、松井 大，才津 浩智，髙梨 潤一，黒澤 健司，山本 俊至
  • 学会等名: 第59回日本小児神経学会
  • 招待講演
• [学会発表] 大脳白質形成不全を呈する疾患原因の解明Congenital cerebral hypomyelination． (2017)
  • 著者名/発表者名: 小坂 仁，井上 健
  • 学会等名: 第59回日本小児神経学会
  • 招待講演
• [学会発表] Genetic, clinical, and imaging study of Pelizaeus-Merzbacher disease using the Integrative Brain Imaging Support System (IBISS). (2017)
  • 著者名/発表者名: Inoue K, Sumida K, Takanashi J, Matsuda H, Sasaki M, Sato N.
  • 学会等名: The American Society of Human Genetics Annual Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 小胞体－ゴルジ体輸送障害：Pelizaeus-Merzbacher病の新規細胞分子病態 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井上 健、李コウ、植松有里佳、後藤雄一
  • 学会等名: 第62回日本人類遺伝学会
• [学会発表] 超早産児脳障害のモデルマウス脳における組織構築の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 久保 健一郎、出口 貴美子、北澤 彩子、石井 一裕、シン ミンギョン、高嶋 幸男、中山 雅弘、伊藤 雅之、井上 健、仲嶋 一範
  • 学会等名: 第122回日本解剖学会総会
• [学会発表] ER-Golgi transport may serve as a novel drug target for Pelizaeus-Merzbacher disease caused by PLP1 amino acid substitutions. (2016)
  • 著者名/発表者名: K Inoue, H Li, P.R. Mangalika, A Nishizawa, Y Numata, S Nakamura, T Morimura, H Saya, Y Goto.
  • 学会等名: 13th International Congress of Human Genetics.
  • 国際学会
• [学会発表] Additive dominant effect of a SOX10 mutation underlying the complex phenotypes of PCWH. (2016)
  • 著者名/発表者名: K. Inoue, Y. Ito, N. Inoue, Y.U. Inoue, S. Nakamura, Y. Matsuda, M. Inagaki, T. Ohkubo, J. Asami, Y.W. Terakawa, S. Kohsaka, Y. Goto, C. Akazawa, T. Inoue.
  • 学会等名: 21st Biennial Meeting of the International Society for Developmental Neuroscience.
  • 国際学会
• [学会発表] 新規細胞病態を標的としたPelizaeus-Merzbacher病の治療薬の探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井上 健、マンガリイ・プリアンティ、西澤絢子、李コウ、中村祥子、佐谷秀行、後藤雄一
  • 学会等名: 第58回日本小児神経学会
• [学会発表] Impaired ER-Golgi trafficking as a novel therapeutic target for Pelizaeus-Merzbacher disease caused by PLP1 amino acid substitutions. (2016)
  • 著者名/発表者名: K Inoue, H Li, P.R. Mangalika, A Nishizawa, H Saya, Y Goto.
  • 学会等名: The American Society of Human Genetics Annual Meeting 2016
  • 国際学会