ヒドロキシメチル化に着目したインプリンティング異常症の病態解明と新規治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 16H05362
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター)
• 研究代表者: 山澤 一樹 独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター), その他部局等, 医師 (10338113)
• 研究分担者: 鏡 雅代 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 分子内分泌研究部, 室長 (70399484) ; 松原 圭子 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 分子内分泌研究部, 研究員 (90542952)
• 研究協力者: 中林 一彦 ; 松永 達雄 ; 阿久津 英憲
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2018年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2017年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円); 2016年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: エピジェネティクス / メチル化 / インプリンティング / 先天異常症候群 / ゲノムインプリンティング / ヒドロキシメチル化 / ゲノム

研究成果の概要

5-ヒドロキシメチル化シトシン（5hmC）は、DNA 脱メチル化反応における中間代謝産物として注目されている。本研究はメチル化異常に起因する小児のインプリンティング異常症において、5hmCが病態にどのように関与しているかを解明することを目的とする。方法として、疾患モデルiPS細胞および胎盤を解析し、5hmCの挙動を明らかにすることを試みた。その結果、iPS細胞においては全体的な5hmC含有量は親細胞である繊維芽細胞に比し増加していた。また、胎盤は血液と比較して5hmCの含有量が多く、特に胎盤のインプリンティング制御領域に5hmCが集簇して存在していることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究はインプリンティング異常症において5hmCの果たす役割を明らかにすることを目標とする、ヒト臨床検体を用いた世界初の5hmC解析である。不可逆的なゲノム配列の異常とは対照的に、メチル化をはじめとするエピゲノムは可塑性を持ち、治療の標的となる可能性がある。今回得られた知見はpreliminaryなものであるが、今後もサンプルを増やし広範に解析を行うことにより、メチル化・脱メチル化を制御することによるエピゲノム治療法の開発につながることが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] University of Cambridge/Babraham Institute(英国)
• [国際共同研究] University of Cambridge/Babraham Institute(英国)
• [国際共同研究] University of Cambridge/Babraham Institute(英国)
• [雑誌論文] A Familial Case of a Whole Germline CDC73 Deletion Discordant for Primary Hyperparathyroidism (2019)
  • 著者名/発表者名: Hatabu Naomi、Katori Naho、Sato Takeshi、Maeda Naonori、Suzuki Eri、Komiyama Osamu、Tsutsui Hidemitsu、Nagao Toshitaka、Nakauchi-Takahashi Hana、Matsunaga Tatsuo、Ishii Tomohiro、Hasegawa Tomonobu、Yamazawa Kazuki
  • 雑誌名: Hormone Research in Paediatrics 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1159/000495800
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular and clinical analyses of two patients with UPD(16)mat detected by screening 94 patients with Silver-Russell syndrome phenotype of unknown aetiology (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue Takanobu、Yagasaki Hideaki、Nishioka Junko、Nakamura Akie、Matsubara Keiko、Narumi Satoshi、Nakabayashi Kazuhiko、Yamazawa Kazuki、Fuke Tomoko、Oka Akira、Ogata Tsutomu、Fukami Maki、Kagami Masayo
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 413-418
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2018-105463
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-level heteroplasmy for the m.7445A>G mitochondrial DNA mutation can cause progressive sensorineural hearing loss in infancy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsushima K, Nakano A, Arimoto Y, Mutai H, Yamazawa K, Murayama K, Matsunaga T.
  • 雑誌名: Intl J Ped Otorhinolaryng 巻: 108 ページ: 125-131
  • DOI: 10.1016/j.ijporl.2018.02.037
  • 査読あり
• [雑誌論文] 起立性低血圧症状で発症した自己免疫性自律神経節障害の9歳児例． (2018)
  • 著者名/発表者名: 河津桃子，三春晶嗣，鳥井健一，雨宮あつこ，鈴木絵理，山澤一樹，藤田尚代，込山修，樋口理，中根俊成，小平隆太郎，高橋孝雄．
  • 雑誌名: 小児科臨床 巻: 71 ページ: 47-53
• [雑誌論文] Spontaneous intramural duodenal hematoma as the manifestation of Noonan syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamazawa K, Yamada Y, Kuroda T, Mutai H, Matsunaga T, Komiyama O, Takahashi T.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 176 号: 2 ページ: 496-498
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.38556
  • 査読あり
• [雑誌論文] 単為生殖とゲノムワイド片親性ダイソミー. (2017)
  • 著者名/発表者名: 山澤一樹
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 263 ページ: 317-321
• [雑誌論文] Genetic heterogeneity of patients with suspected Silver-Russell syndrome: genome-wide copy number analysis in 82 patients without imprinting defects. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Nakamura A, Fuke T, Yamazawa K, Sano S, Matsubara K, Mizuno S, Matsukura Y, Harashima C, Hasegawa T, Nakajima H, Tsumura K, Kizaki Z, Oka A, Ogata T, Fukami M, Kagami M.
  • 雑誌名: Clin Epigenetics 巻: 9 号: 1 ページ: 52-52
  • DOI: 10.1186/s13148-017-0350-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] H1foo Has a Pivotal Role in Qualifying Induced Pluripotent Stem Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Kunitomi A, Yuasa S, Sugiyama F, Saito Y, Seki T, Kusumoto D, Kashimura S, Takei M, Tohyama S, Hashimoto H, Egashira T, Tanimoto Y, Mizuno S, Tanaka S, Okuno H, Yamazawa K, Watanabe H, Oda M, Kaneda R, Matsuzaki Y, Nagai T, Okano H, Yagami K, Tanaka M, Fukuda K.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 6 号: 6 ページ: 825-833
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2016.04.015
  • NAID: 120007135348
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Multi-gene testingでBRCA2遺伝子の病的バリアントおよびCHEK2遺伝子の意義不明バリアントを認めた兄妹例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山澤一樹、井上沙聡、安齋純子、安達将隆、松永達雄
  • 学会等名: 第25回日本家族性腫瘍学会学術集会
• [学会発表] HBOCリスクが高い患者を拾い上げるための当院での取り組み (2019)
  • 著者名/発表者名: 井上沙聡、安斎純子、植木有紗、安達将隆、山澤一樹、笹岡綾子、三善友莉、岩田侑子、山下博、松井哲、松永達雄
  • 学会等名: 第7回HBOCコンソーシアム学術総会
• [学会発表] SMAD4遺伝子に病的バリアントを同定した若年性ポリポーシス/遺伝性出血性末梢血管拡張症症候群家系 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山澤一樹、安達将隆、國富晴子、増田健太、石田文孝、三須久美子、小崎健次郎、浜本康夫、後藤修、矢作直久、牛尼美年子、吉田輝彦、菅野康吉
  • 学会等名: 第24回日本家族性腫瘍学会学術集会
• [学会発表] SMAD4遺伝子に病的バリアントを同定した若年性ポリポーシス/遺伝性出血性末梢血管拡張症症候群家系 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山澤一樹、安達将隆、國富晴子、増田健太、石田文孝、三須久美子、小崎健次郎、浜本康夫、後藤修、矢作直久、牛尼美年子、吉田輝彦、菅野康吉
  • 学会等名: 第24回日本家族性腫瘍学会
• [学会発表] 臨床的観点からみたジェネティクスとエピジェネティクス (2018)
  • 著者名/発表者名: 山澤一樹
  • 学会等名: 第3回三重NICUフォローアップ検討会
  • 招待講演
• [学会発表] 東京医療センター・臨床遺伝センターの歩み (2018)
  • 著者名/発表者名: 山澤一樹
  • 学会等名: Ophthalmic Genetics Meeting 2018
  • 招待講演
• [学会発表] CDC73遺伝子の生殖細胞系列における全欠失および体細胞系列における病的バリアントを同定した原発性副甲状腺機能亢進症の男児例． (2018)
  • 著者名/発表者名: 山澤一樹，籏生なおみ，香取奈穂，前田直則，鈴木絵理，込山修，筒井英光，長尾俊孝，佐藤武志，石井智弘，長谷川奉延．
  • 学会等名: 第40回日本小児遺伝学会
• [学会発表] Germline whole-gene deletion and somatic nonsense variant of the CDC73 gene in a boy with primary hyperparathyroidism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hatabu N, Katori N, Maeda N, Suzuki E, Komiyama O, Tsutsui H, Nagao T, Sato T, Ishii T, Hasegawa T, Yamazawa K.
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第62回大会
• [学会発表] メチル化異常に起因する小児先天異常症候群においてヒドロキシメチル化が果たす役割の解明． (2017)
  • 著者名/発表者名: 山澤一樹
  • 学会等名: 第51回日本小児内分泌学会
• [学会発表] CDC73遺伝子全領域を含む3.4 Mbの欠失を認めた副甲状腺腺腫の15歳男児例. (2017)
  • 著者名/発表者名: 山澤一樹, 前田直則, 籏生なおみ, 香取奈穂, 鈴木絵理, 込山修, 佐藤武志, 石井智弘, 長谷川奉延, 筒井英光, 長尾俊孝.
  • 学会等名: 第23回日本家族性腫瘍学会
• [学会発表] 非典型的表現型により未診断のまま重篤な出血エピソードを繰り返したヌーナン症候群の一例. (2017)
  • 著者名/発表者名: 山澤一樹, 込山修, 高橋孝雄.
  • 学会等名: 第120回日本小児科学会
• [学会発表] 2回の重篤な出血のエピソードを認め、エクソーム解析によって診断されたヌーナン症候群の一例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山澤一樹, 山田洋平, 務台英樹, 松永達雄, 込山修, 高橋孝雄
  • 学会等名: 第39回日本小児遺伝学会学術集会
  • 発表場所: 慶應義塾大学三田キャンパス（東京都港区）
  • 年月日: 2016-12-09
• [学会発表] Exploration of hydroxymethylation in Kagami-Ogata syndrome caused by hypermethylation of imprinting control regions (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamazawa K, Matsubara K, Kagami M, Nakabayashi K, Hata K, Fukami M, Ogata T
  • 学会等名: International Congress of Human Genetics 2016 Annual Meeting
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会