時計遺伝子群の変異を原因とする自閉性障害の分子病態メカニズムの解析

• 研究課題/領域番号: 16H05363
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所
• 研究代表者: 永田 浩一 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所, 分子病態研究部, 部長 (50252143)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2018年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2016年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: 自閉性障害 / 時計遺伝子 / 大脳皮質発生 / 神経細胞 / PER3 / 発達障害 / 大脳皮質 / 自閉症 / 大脳皮質形成 / シナプス / 遺伝子 / 遺伝子変異 / NR1D1 / TIMELESS / 概日リズム異常

研究成果の概要

自閉性障害(ASD)の病態には大脳皮質発達障害、特にシナプスの障害が重要な役割を果たす。一方、半数以上のASD患者は睡眠障害を合併することから概日リズム異常も想定される。しかし、ASDにおける概日リズム障害の実体は、大脳皮質発達・シナプス機能との関連を含めて殆ど判っていない。そこで本研究では、時計遺伝子(TIMELESS, NR1D1, PER3)がコードする蛋白質の機能障害に焦点を当て、“in vivo/in vitro解析バッテリー”による包括的解析を行ない、大脳皮質発達(シナプス回路構築)障害”の観点からASDの病態解析をおこなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、概日リズム障害（時計遺伝子の機能障害）の観点からASDの大脳皮質形成障害・シナプス病態に迫り、新しい病態形成メカニズムの発見を目指した。この着想の発端は、ASD患者の遺伝子解析で、時計遺伝子TIMELESS, NR1D1 and PER3に新規ミスセンス変異を発見したことにある。これらの変異が大脳皮質形成とシナプス動態に与える影響をin vivo/in vitroで包括的に解析した結果、ASDの新たな病態メカニズムの存在が示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] Dept. of Pharmacology, Yale University(米国)
• [雑誌論文] Biochemical and Morphological Characterization of a Guanine Nucleotide Exchange Factor ARHGEF9 in Mouse Tissues (2018)
  • 著者名/発表者名: Ibaraki Kyoko、Mizuno Makoto、Aoki Hitomi、Niwa Ayumi、Iwamoto Ikuko、Hara Akira、Tabata Hidenori、Ito Hidenori、Nagata Koh-ichi
  • 雑誌名: Ａｃｔａ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａ ｅｔ Ｃｙｔｏｃｈｅｍｉｃａ 巻: 51 号: 3 ページ: 119-128
  • DOI: 10.1267/ahc.18009
  • NAID: 130007411561
  • ISSN: 0044-5991, 1347-5800
  • 年月日: 2018-06-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression analyses of Dusp22 (Dual-specificity phosphatase 22) in mouse tissues. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamada N, Mizuno M, Tomita H, Iwamoto I, Hara A, Nagata K
  • 雑誌名: Med. Mol. Morphol. 巻: 51 号: 2 ページ: 111-117
  • DOI: 10.1007/s00795-017-0178-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression analyses of Phactr1 (phosphatase and actin regulator 1) during mouse brain development. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Mizuno M, Noguchi K, Morishita R, Iwamoto I, Hara A, Nagata K.
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 128 ページ: 50-57
  • DOI: 10.1016/j.neures.2017.08.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Prdm8 target gene Ebf3 regulates multipolar-to-bipolar transition in migrating neocortical cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwai Ryota、Tabata Hidenori、Inoue Mayuko、Nomura Kei-ichiro、Okamoto Tadashi、Ichihashi Masamitsu、Nagata Koh-ichi、Mizutani Ken-ichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 495 号: 1 ページ: 388-394
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.11.021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible involvement of a cell adhesion molecule, Migfilin, in brain development and pathogenesis of autism spectrum disorders (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishizuka Kanako、Tabata Hidenori、Ito Hidenori、Kushima Itaru、Noda Mariko、Yoshimi Akira、Usami Masahide、Watanabe Kyota、Morikawa Mako、Uno Yota、Okada Takashi、Mori Daisuke、Aleksic Branko、Ozaki Norio、Nagata Koh-ichi
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience Research 巻: 96 号: 5 ページ: 789-802
  • DOI: 10.1002/jnr.24194
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of a circadian-relevant gene NR1D1 in brain development: possible involvement in the pathophysiology of autism spectrum disorders. (2017)
  • 著者名/発表者名: Goto, M., Mizuno, M., Matsumoto, A., Yang, Z., Jimbo, E.F., Tabata, H., Yamagata, T., Nagata, K.-I.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 43945-43945
  • DOI: 10.1038/srep43945
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of a heterotrimeric G-protein, Gi2, in the corticogenesis: possible involvement in periventricular nodular heterotopia and intellectual disability. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hamada, N., Negishi, Y., Mizuno, M., Miya, F., Hattori, A., Okamoto, N., Kato, M., Tsunoda, T., Yamasaki, M., Kanemura, Y., Kosaki, K., Tabata, H., Saitoh, S., Nagata, K.-I.
  • 雑誌名: J. Neurochem. 巻: 140 号: 1 ページ: 82-95
  • DOI: 10.1111/jnc.13878
  • 査読あり
• [雑誌論文] Morphological characterization of Class III phosphoinositide 3-kinase during mouse brain development. (2016)
  • 著者名/発表者名: Inaguma Y, Ito H, Iwamoto I, Matsumoto A, Yamagata T, Tabata H, Nagata K-I
  • 雑誌名: Med Mol Morphol 巻: 49 号: 1 ページ: 28-33
  • DOI: 10.1007/s00795-015-0116-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of BDNF exocytosis and GABAergic interneuron synapse by the schizophrenia susceptibility gene dysbindin-1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuan Q, Yang F, Xiao Y, Tan S, Husain N, Ren M, Hu Z, Martinowich K, Ng J S, Kim P J, Han W, Nagata K, Weinberger DR, H. Je S
  • 雑誌名: Biol. Psychiatry 巻: 80 号: 4 ページ: 312-322
  • DOI: 10.1016/j.biopsych.2015.08.019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Circadian-relevant genes are highly polymorphic in autism spectrum disorder patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yang Z, Matsumoto A, Nakayama K, Jimbo F E, Kojima K, Nagata K, Iwamoto S, Yamagata T
  • 雑誌名: Brain & Dev. 巻: 38 ページ: 91-99
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Class III phosphoinositide 3-kinase in the brain development: possible involvement in specific learning disorders. (2016)
  • 著者名/発表者名: Inaguma Y, Matsumoto A, Noda M, Tabata H, Maeda A, Goto M, Usui D, Jimbo EF, Kikkawa K, Ohtsuki M, Momoi MY, Osaka H, Yamagata T, Nagata KI
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 139 号: 2 ページ: 245-55
  • DOI: 10.1111/jnc.13832
  • 査読あり
• [学会発表] Comprehensive analyses of causative genes for ASD with in utero electropolation technique. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagata K
  • 学会等名: International Symposium on Autism 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Comprehensive analyses of RBFOX1, a causative gene for neurodevelopmental and psychiatric diseases, in the brain development. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagata K
  • 学会等名: The 14th Meeting of the Asian-Pacific Society for Neurochemistry