DNA損傷と細胞死応答に基づく「がん陽子線・複合免疫療法」の開発

• 研究課題/領域番号: 16H05387
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線科学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 坪井 康次 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90188615)
• 研究分担者: 伊藤 敦夫 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 研究グループ長 (30356480) ; 榮 武二 筑波大学, 医学医療系, 教授 (60162278)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2018年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2017年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2016年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: 放射線治療 / ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 / メソポーラスシリカ / がん免疫療法 / アブスコパル効果 / 放射線増感効果 / がん陽子線治療 / 免疫原性細胞死 / がん特異的免疫応答 / ナノ粒子アジュバント / 放射照射治療 / SAHA / 陽子線治療 / がん免疫応答 / ナノ粒子アジュバンド / 放照射線治療 / がん / 陽子線 / HDAC阻害剤

研究成果の概要

ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤SAHAの正常細胞と腫瘍細胞に対する陽子線増感効果をin vitroで検討した。SAHAは照射後に生じるDNAの相同組換え修復を阻害し、DNA２本鎖切断を増加させた。増感効果は正常細胞よりもがん細胞で有意に大きく、がん選択的に放射線増感効果を示すことが示された。新規免疫アジュバントであるメソポーラスシリカナノ粒子（MS）の放射線照射後の腫瘍在所での腫瘍免疫賦活効果をin vivoで検討した。大腿皮下腫瘍へのエックス線照射後にMSナノ粒子を局所投与した結果、腫瘍特異的免疫反応が賦活されて腫瘍の治癒率が向上し、脳にアブスコパル効果を誘導することが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤SAHAは腫瘍細胞と正常細胞のDNA修復メカニズムの違いに基づく腫瘍選択的な増感効果が期待でき用法の拡大により固形悪性腫瘍に対する新たな放射線増感剤として期待できる。また、メソポーラスシリカナノ粒子は放射線照射後に放出される腫瘍溶解成分を吸着し全身的な腫瘍免疫賦活効果を賦活することから放射線治療後の再発や遠隔転移を防ぐことが可能であり、毒性も低く取り扱いが容易であることからその臨床応用が期待される。局所的放射線療法と全身的な免疫療法をお互いに補完しつつそれぞれの特徴を生かすことにより、原理的には腫瘍の種類を問わず適用可能な「放射線・複合免疫療法」が実現できる。

研究成果

• [雑誌論文] DIFFERENCE IN DEGREE OF SUB-LETHAL DAMAGE RECOVERY BETWEEN CLINICAL PROTON BEAMS AND X-RAYS (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Yoshitaka、Ando Koichi、Kato Takamitsu A、Sekino Yuta、Ishikawa Hitoshi、Sakae Takeji、Tsuboi Koji、Sakurai Hideyuki
  • 雑誌名: Radiation Protection Dosimetry 巻: 183 号: 1-2 ページ: 93-97
  • DOI: 10.1093/rpd/ncy270
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Administration of dendritic cells and anti-pd-1 antibody converts x-ray irradiated tumors into effective in situ vaccines (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang Y, Zenkoh J, Gerelchuluun A, Sun L, Cai S, Li X, Tsuboi K
  • 雑誌名: Int J Radiat Oncol Biol Phys 巻: 103(4) 号: 4 ページ: 958-969
  • DOI: 10.1016/j.ijrobp.2018.11.019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antimetastatic effects of carbon-ion beams on malignant melanomas (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Y, Furusawa Y, Uzawa A, Hirayama R, Koike S, Ando K, Tsuboi K, Sakurai H
  • 雑誌名: Radiat Res 巻: 190(4) 号: 5 ページ: 412-423
  • DOI: 10.1093/jrr/rry056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Normal liver tissue change after proton beam therapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukumitsu N, Takahashi S, Okumura T, Ishida T, Murofushi KN, Ohnishi K, Aihara T, Ishikawa H, Tsuboi K, Sakurai H
  • 雑誌名: Jpn J Radiol 巻: 36(9) 号: 9 ページ: 559-565
  • DOI: 10.1007/s11604-018-0757-9
  • NAID: 50012981828
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simulation study of dosimetric effect in proton beam therapy using concomitant boost technique for unresectable pancreatic cancers (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukumitsu N, Okumura T, Hiroshima Y, Ishida T, Numajiri H, Murofushi KN, Ohnishi K, Aihara T, Ishikawa H, Tsuboi K, Sakurai H
  • 雑誌名: Jpn J Radiol 巻: 36(7) 号: 7 ページ: 456-461
  • DOI: 10.1007/s11604-018-0743-2
  • NAID: 50012896045
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dose-dependent decrease in anti-oxidant capacity of whole blood after irradiation: A novel potential marker for biodosimetry (2018)
  • 著者名/発表者名: Sun L, Inaba Y, Sato K, Hirayama A, Tsuboi K, Okazaki R, Chida K, Moritake T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8(1) 号: 1 ページ: 7425-7425
  • DOI: 10.1038/s41598-018-25650-y
  • NAID: 120007134066
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone Deacetylase Inhibitor induced Radiation Sensitization Effects (2018)
  • 著者名/発表者名: Ariungerel Gerelchuluun, Junko Maeda, Akira Fujimori et al.
  • 雑誌名: Journal of Molecular Sciences 巻: 19(2) 号: 2 ページ: 496-496
  • DOI: 10.3390/ijms19020496
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prognostic analysis of patients who underwent gross total resection of newly diagnosed glioblastoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Masahide、Kohzuki Hidehiro、Ishikawa Eiichi、Yamamoto Tetsuya、Akutsu Hiroyoshi、Takano Shingo、Mizumoto Masashi、Tsuboi Koji、Matsumura Akira
  • 雑誌名: Jornal of Clinical Neuroscience 巻: 50 ページ: 172-176
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2018.01.009
  • NAID: 120007134222
  • 査読あり
• [雑誌論文] Advantages and limitations in the use of combination therapies with charged particle radiation therapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi K
  • 雑誌名: Int J Particle Ther 巻: 5(1) ページ: 122-132
  • 査読あり
• [雑誌論文] Follow-up study of liver metastasis from breast cancer treated by proton beam therapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukumitsu N, Okumura T, Numajiri H, Takizawa D, Ohnishi K, Mizumoto M, Aihara T, Ishikawa H, Tsuboi K, Sakurai H.
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol 巻: 7 号: 1 ページ: 56-60
  • DOI: 10.3892/mco.2017.1283
  • 査読あり
• [雑誌論文] Registration error of the liver CT using deformable image registration of MIM Maestro and Velocity AI (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukumitsu N, Nitta K, Terunuma T, Okumura T, Numajiri H, Oshiro Y, Ohnishi K, Mizumoto M, Aihara T, Ishikawa H, Tsuboi K, Sakurai H
  • 雑誌名: BMC Med Imaging 巻: 17 号: 1 ページ: 30-30
  • DOI: 10.1186/s12880-017-0202-z
  • NAID: 120007129119
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Assessment of PD-1 positive cells on initial and secondary resected tumor specimens of newly diagnosed glioblastoma and its implications on patient outcome (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Tsubasa、Ishikawa Eiichi、Matsuda Masahide、Akutsu Hiroyoshi、Osuka Satoru、Sakamoto Noriaki、Takano Shingo、Yamamoto Tetsuya、Tsuboi Koji、Matsumura Akira
  • 雑誌名: Journal of Neuro-Oncology 巻: 133 号: 2 ページ: 277-285
  • DOI: 10.1007/s11060-017-2451-7
  • NAID: 120007128861
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolic analysis of radioresistant medulloblastoma stem-like clones and potential therapeutic targets (2017)
  • 著者名/発表者名: Sun Lue、Moritake Takashi、Ito Kazuya、Matsumoto Yoshitaka、Yasui Hironobu、Nakagawa Hidehiko、Hirayama Aki、Inanami Osamu、Tsuboi Koji
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 号: 4 ページ: 1-24
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0176162
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term bioavailability of redox nanoparticles effectively reduces organ dysfunctions and death in whole-body irradiated mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Feliciano Chitho P.、Tsuboi Koji、Suzuki Kenshi、Kimura Hiroyuki、Nagasaki Yukio
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 129 ページ: 68-82
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2017.03.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The abscopal effect induced by in situ-irradiated peripheral tumor cells in a murine GL261 brain tumor model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Zenkoh J, Gerelchuluun A, Wang Y, Miwa Y, Ohno T, Tsuboi K.
  • 雑誌名: Transl Cancer Res 2017 巻: 6(1) 号: 1 ページ: 136-148
  • DOI: 10.21037/tcr.2017.01.32
  • NAID: 120007134921
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A comparative study of dose distribution of PBT, 3D-CRT and IMRT for pediatric brain tumors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takizawa D, Mizumoto M, Yamamoto T, Oshiro Y, Fukushima H, Fukushima T, Terunuma T, Okumura T, Tsuboi K, Sakurai H.
  • 雑誌名: Radiat Oncol. 巻: 12(1) 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1186/s13014-017-0775-2
  • NAID: 120007129214
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Long-term outcomes of proton beam therapy in patients with previously untreated hepatocellular carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukuda K, Okumura T, Abei M, Fukumitsu N, Ishige K, Mizumoto M, Hasegawa N, Numajiri H, Ohnishi K, Ishikawa H, Tsuboi K, Sakurai H, Hyodo I.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 108 号: 3 ページ: 497-503
  • DOI: 10.1111/cas.13145
  • NAID: 120007129218
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Proton beam therapy for liver metastases from gastric cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukumitsu N, Okumura T, Takizawa D, Numajiri H, Ohnishi K, Mizumoto M, Aihara T, Ishikawa H, Tsuboi K, Sakurai H.
  • 雑誌名: J Radiat Res. 巻: - 号: 3 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1093/jrr/rrw102
  • NAID: 120007128927
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A prospective, multicentre, single-arm clinical trial of bevacizumab for patients with surgically untreatable, symptomatic brain radiation necrosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Furuse M, Nonoguchi N, Kuroiwa T, Miyamoto S, Arakawa Y, Shinoda J, Miwa K, Iuchi T, K, Houkin K, Terasaka S, Tabei Y, Nakamura H, Nagane M, Sugiyama K, Terasaki M, Abe T, Narita Y, Saito N, Mukasa A, Ogasawara K, Beppu T, Kumabe T, Nariai T, Tsuyuguchi N, Nakatani E, Kurisu S, Naakagawa Y, Miyatake S.
  • 雑誌名: Neuro-Oncology Practice 巻: 0 号: 4 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1093/nop/npv064
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Proton beam therapy with concurrent chemotherapy for glioblastoma multiforme: comparison of nimustine hydrochloride and temozolomide (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizumoto M, Yamamoto T, Ishikawa E, Matsuda M, Takano S, Ishikawa H, Okumura T, Sakurai H, Matsumura A, Tsuboi K.
  • 雑誌名: J Neurooncol 巻: 130 号: 1 ページ: 165-170
  • DOI: 10.1007/s11060-016-2228-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Methylmercury, an environmental electrophile capable of activation and disruption of the Akt/CREB/Bcl-2 signal transduction pathway in SH-SY5Y cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Unoki T, Abiko Y, Toyama T, Uehara T, Tsuboi K, Nishida M, Kaji T, Kumagai Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 28944-28944
  • DOI: 10.1038/srep28944
  • NAID: 120007135346
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hyperfractionated high-dose proton beam radiotherapy for clival chordomas after surgical removal. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Mizumoto M, Akutsu H, Takano S, Matsumura A, Okumura T, Kawabe T, Zenkoh J, Sakurai H, Tsuboi K.
  • 雑誌名: Br J Radiol. 巻: 89(1063) 号: 1063 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1259/bjr.20151051
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 腫瘍に対する放射線照射後に樹状細胞と抗PD-1抗体を投与する複合がん治療の有効性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 坪井康次、王 禹滋、 蔡松潔、孫 略、李 小康
  • 学会等名: 第15回がんワクチン療法研究会
• [学会発表] 定位放射線治療に役立つ放射線生物学 (2018)
  • 著者名/発表者名: 坪井康次
  • 学会等名: 第27回定位放射線治療学会
  • 招待講演
• [学会発表] 術治療が困難であった26例の髄膜腫に対する陽子線治療の長期予後 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤弘茂、水本斉志、奥村敏之、櫻井英幸、阿久津博義、石川栄一、松村 明、坂本規彰、坪井康次
  • 学会等名: 第77回日本脳神経外科学会総会
• [学会発表] Effect of a combined treatment with iPS cells derived dendritic cells and proton beam irradiation in a murine subcutaneous melanoma model (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuzi Wang, Lue Sun, Songjie Cai, Xiaokang Li, Koji Tsuboi
  • 学会等名: uropean Society for Medical Oncology (ESMO) 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 陽子線治療における基礎研究の必要性、特に併用療法について (2018)
  • 著者名/発表者名: 坪井康次
  • 学会等名: 放射線影響学会キャッチアップセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Long-term outcomes of patients with inaccessible meningioma treated by proton beam therapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroshige Sato, Masashi Mizumoto, Toshiyuki Okumura, Hideyuki Sakurai, Koji Tsuboi
  • 学会等名: 8th Annual Meeting of International Society of Radiation Neurobiology
  • 国際学会
• [学会発表] The abscopal effect in the brain induced by in situ-irradiated peripheral tumor cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Junko Zenkoh, Ariungerel Gerelchuluun, Yuzi Wang, Lue Sun, Tadao Ohno, Koji Tsuboi
  • 学会等名: The 7th ISRN Coference
  • 発表場所: ホテル双葉(新潟県南魚沼郡)
  • 年月日: 2017-02-09
  • 国際学会
• [学会発表] A combined local treatment with anti-PD-1 antibody and bone-marrow derived DCs after X-ray irradiation to subcutaneous melanoma in a murine model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang Yuzi, Koji Tsuboi.
  • 学会等名: 第18回癌治療増感研究シンポジウム
  • 発表場所: 奈良県文化会館(奈良県奈良市)
  • 年月日: 2017-02-03
• [学会発表] 局所放射線照射と新規免疫アジュバント“メソポーラスシリカ”を融合したがん放射線免疫療法 (2016)
  • 著者名/発表者名: 善光 純子、ゲレルチュルン・アリウンゲレル、王 禹滋、大野 忠夫、坪井 康次
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Combination Treatment of Bone Marrow DCs and X-ray Irradiation in a Melanoma Mouse Model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wang Yuzi、Ariungerel Gerelchuluun、Junko Zenkoh、Xiaokang Li、Koji Tsuboi
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] がんに対する局所的物理療法と全身的免疫療法はお互いを補完するか？ (2016)
  • 著者名/発表者名: 坪井 康次、Ariungerel Gerelchuluun、善光 純子、王 禹滋、榮 武二、櫻井 英幸
  • 学会等名: 日本ハイパーサーミア学会第33回大会
  • 発表場所: つくば国際会議場(茨城県つくば市)
  • 年月日: 2016-09-02
  • 招待講演
• [学会発表] Proton radiotherapy for adult cases with clival chordoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Koji Tsuboi.
  • 学会等名: 7th International Congress of World Federation of Skull Base Surgery
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府大阪市)
  • 年月日: 2016-06-14
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 局所放射線照射と新規免疫アジュバント“メソポーラスシリカ”を融合したがん放射線免疫療法 (2016)
  • 著者名/発表者名: 善光 純子、ゲレルチュルン・アリウンゲレル、王 禹滋、王 秀鵬、十河 友、伊藤 敦夫、大野 忠夫、坪井 康次
  • 学会等名: 第13回がんワクチン療法研究会学術集会
  • 発表場所: 因島医師会病院(広島県尾道市)