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免疫系ヒト化マウスを用いた癌免疫回避機構解明と次世代遺伝子ワクチンによる克服戦略

研究課題

研究課題/領域番号 16H05402
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 外科学一般
研究機関福岡大学 (2017-2018)
九州大学 (2016)

研究代表者

中野 賢二  福岡大学, 医学部, 教授 (00315061)

研究分担者 岡本 浩一  名城大学, 薬学部, 教授 (00308941)
大西 秀哉  九州大学, 医学研究院, 准教授 (30553276)
崔 林  九州大学, 医学研究院, 学術研究員 (30717822)
岡田 誠治  熊本大学, エイズ学研究センター, 教授 (50282455)
山田 健人  埼玉医科大学, 医学部, 教授 (60230463)
浅野 竜太郎  東京農工大学, 工学(系)研究科(研究院), 准教授 (80323103)
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 採択後辞退 (2018年度)
配分額 *注記
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2018年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
2017年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
2016年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円)
キーワード遺伝子ワクチン / 膵・胆道癌 / 特異的拒絶免疫誘導アジュバント / 免疫チェックポイント分子 / 二重特異性抗体 / 高分子ミセル / 癌 / 免疫学 / 免疫チェックポイント / 二重活性化抗体
研究実績の概要

近年、免疫チェックポイント抗体の遺伝子変異の多い癌に対する治験で治療効果が認められ、癌に対する有効性が示された。我々は同種担癌マウスにおいて抗原特異的な拒絶免疫を誘導する高分子ミセル内包遺伝子ワクチンを報告してきた。本研究においては免疫系ヒト化担癌マウスを樹立して、ヒト癌の免疫抑制・逃避機構の解明と遺伝子変異が少ない膵・胆道癌にも有効な次世代遺伝子ワクチン療法の開発を試みる。
初めに免疫系ヒト化胆道癌マウスの作成条件の最適化を終え、膵癌モデルの作成が可能なことも確認した。膵・胆道癌患者検体における免疫チェックポイント分子および主要関連抗原の組織免疫染色条件を確立した。ヒト腫瘍抗原SART3遺伝子+アジュバント遺伝子(ヒトGMCSF+CD40L)から成る遺伝子ワクチンが、抗原特異的拒絶免疫と活性化免疫細胞の腫瘍内浸潤を誘導できることを、CTLアッセイ、テトラマーアッセイ、免疫組織染色にて確認した。また、腫瘍抗原や免疫チェックポイント分子に対する二重特異性抗体scFv遺伝子の構築に成功し、遺伝子発現によりin vitroの系で標的に対する活性を確認した。更に、両者の併用効果を検討し、PD-1単一抑制群に比較して、二重活性抗体分子発現で他の免疫チェックポイント分子も抑制した群がより高い治療効果を示す傾向を認めた。並行して、高分子ミセル内包遺伝子治療薬を簡便性に優れる経気道吸入薬とする為にドライパウダー化を検討し、ルシフェラーゼ遺伝子内包高分子ミセルのドライパウダー化に成功した。今後、遺伝子ワクチン+二重特異性抗体製剤のドライパウダー化と薬効・安全性の検討が求められる。
以上の結果より、免疫チェックポイント抗体だけでは腫瘍組織への免疫細胞浸潤と特異的拒絶免疫の誘導が難しい癌に対しても、本研究で開発された次世代遺伝子ワクチン抗体分子療法は有望な治療戦略となる可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

今後の研究の推進方策

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2017 実績報告書
  • 2016 実績報告書
  • 研究成果

    (11件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 2件、 招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Development of Spray-Freeze-Dried siRNA/PEI Powder for Inhalation with High Aerosol Performance and Strong Pulmonary Gene Silencing Activity.2018

    • 著者名/発表者名
      Tomoyuki Okuda, Masaki Morishita, Kimiyasu Mizutani, Ayumi Shibayama, Maki Okazaki, Hirokazu Okamoto
    • 雑誌名

      J. Controlled Release

      巻: 279 ページ: 99-113

    • DOI

      10.1016/j.jconrel.2018.04.003

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] 人工改変を駆使した高機能性次世代がん治療抗体の開発2017

    • 著者名/発表者名
      浅野竜太郎, 熊谷 泉
    • 雑誌名

      月刊ファインケミカル

      巻: 46 ページ: 13-18

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [雑誌論文] Stage IV gastric cancer successfully treated multidisciplinary therapy including immunotherapy: a case report.2017

    • 著者名/発表者名
      Kawamoto M, Onishi H, Koya N, Konomi H, Mitsugi K, Tanaka R, Motoshita J, Morisaki T, Nakamura M
    • 雑誌名

      Surg Case Rep

      巻: 3 号: 1 ページ: 112-112

    • DOI

      10.1186/s40792-017-0380-5

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Dry Naked pDNA inhalation powder composed of hyaluronic acid exhibits high gene expression in the lungs.2017

    • 著者名/発表者名
      Takaaki Ito, Tomoyuki Okuda, Hirokazu Okamoto
    • 学会等名
      6th FIP Pharmaceutical Sciences World Congress 2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] ヒアルロン酸前添加によるnaked pDNA粉末剤の遺伝子発現の上昇.2017

    • 著者名/発表者名
      内野隼,伊藤貴章,奥田知将,岡本浩一
    • 学会等名
      日本薬剤学会第32年会(さいたま)
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Naked pDNA吸入粉末剤開発に適した賦形剤の検討.2017

    • 著者名/発表者名
      伊藤貴章,奥田知将,岡本浩一
    • 学会等名
      遺伝子・デリバリー研究会第17回シンポジウム(吹田)
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Functional structure of small cancer therapeutic bispecific antibodies.2017

    • 著者名/発表者名
      浅野竜太郎
    • 学会等名
      第17回日本蛋白質科学会年会(仙台)
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 低分子二重特異性がん治療抗体の開発と高機能化.2017

    • 著者名/発表者名
      浅野竜太郎
    • 学会等名
      医薬産業政策研究所 政策研究 第1回ワークショップ(東京)
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] The regulation of pruritus in psoriasis and atopic dermatitis-a possible role for CD26/DPPIV.2017

    • 著者名/発表者名
      Komiya-Suyama E, Hatano R, Ostuka H, Itoh T, Yamazaki H, Suga Y, Kimura U, Yamada T, Tominaga M, Takamori K, Ohnuma K, Morimoto C
    • 学会等名
      9th World Congress on Itch (Wroclaw, Poland)
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 抗PD-1抗体が著効した切除不能上顎洞癌の一例2017

    • 著者名/発表者名
      藤村 晶子、古後 龍之介、森崎 隆、中川 尚志、大西 秀哉
    • 学会等名
      第30回 日本バイオセラピィ学会学術集会総会(岐阜)
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 癌特異的な免疫監視機構の構築により良好な経過を得ているstage IV胃癌の1例2017

    • 著者名/発表者名
      川元 真、森崎 隆、大西 秀哉
    • 学会等名
      第72回 日本消化器外科学会総会(金沢)
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書

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公開日: 2016-04-21   更新日: 2018-12-17  

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