大動脈解離の革新的な治療法開発：mTOR経路を標的とした病態制御戦略

• 研究課題/領域番号: 16H05428
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 心臓血管外科学
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 青木 浩樹 久留米大学, 循環器病研究所, 教授 (60322244)
• 研究分担者: 田中 啓之 久留米大学, 医学部, 教授 (70197466) ; 大野 聡子 久留米大学, 医学部, 助教 (80569418) ; 古荘 文 久留米大学, 医学部, 助教 (80597427)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2018年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2016年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: 大動脈 / 細胞増殖 / 炎症 / 組織破壊 / 組織保護 / 大動脈解離 / mTOR / ラパマイシン / 細胞周期 / 平滑筋 / 大血管外科学 / mTORシグナル / トランスレーショナルリサーチ / 循環器・高血圧 / 細胞外マトリックス

研究成果の概要

大動脈解離は致死的な成人大動脈疾患であり、中高年男性に好発し突然死を来すため社会的影響が大きい。解離の分子病態は不明で、発症を予測することはできず、緊急外科手術以外に積極的な治療法はない。今回の研究では、mTORを中心とする細胞増殖応答が解離病態の中枢であるとの仮説を検証した。mTOR阻害薬であるラパマイシンは、マウスにおいて解離発症に先立つ細胞増殖を抑制すると共に解離発症を完全に予防し、解離発症後の組織破壊増悪も阻止した。そのメカニズムとして、平滑筋細胞のStat3活性化が組織保護的に働くことが示唆された。一方、外膜炎症細胞Stat3は組織破壊応答を亢進させ解離病態を増悪させると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで大動脈解離がどのように起こり、進行するかはよく分かっていなかった。今回の研究から、大動脈解離が起こる根本的な仕組みの一端が明らかになった。動物モデルでは効果的な予防・治療法が示され、ヒト大動脈でも動物モデルと同様の反応が起こることが示された。今回の研究からは、血圧や血流で大きなストレスを受ける大動脈が100年間持ちこたえる仕組みが明らかになり、その異常としての大動脈解離の仕組みの一部が解き明かされてきた。このような発見は、予防法や治療法の開発、病気を起こす可能性がある人の発見や、起こった後の診断法の開発に役立つことが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Activation of the AKT Pathway in the Ascending Aorta With Bicuspid Aortic Valve (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirata, Y. Aoki, H. Shojima, T. Takagi, K. Takaseya, T. Akasu, K. Tobinaga, S. Fukumoto, Y. Tanaka, H.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 82 号: 10 ページ: 2485-2492
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-1465
  • NAID: 130007490212
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2018-09-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of Macrophage Socs3 in the Pathogenesis of Aortic Dissection (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohno‐Urabe Satoko、Aoki Hiroki、Nishihara Michihide、Furusho Aya、Hirakata Saki、Nishida Norifumi、Ito Sohei、Hayashi Makiko、Yasukawa Hideo、Imaizumi Tsutomu、Akashi Hidetoshi、Tanaka Hiroyuki、Fukumoto Yoshihiro
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 7 号: 2
  • DOI: 10.1161/jaha.117.007389
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cytokine Profile of Human Abdominal Aortic Aneurysm: Involvement of JAK/STAT Pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohno T, Aoki H, Ohno S, Nishihara M, Furusho A, Hiromatsu S, Akashi H, Fukumoto Y, Tanaka H.
  • 雑誌名: Annals of Vascular Diseases 巻: 11 号: 1 ページ: 84-90
  • DOI: 10.3400/avd.oa.17-00086
  • NAID: 130006549626
  • ISSN: 1881-641X, 1881-6428
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Propagation-based phase-contrast synchrotron imaging of aortic dissection in mice: from individual elastic lamella to 3D analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Logghe G, Trachet B, Aslanidou L, Villaneuva-Perez P, De Backer J, Stergiopulos N, Stampanoni M, Aoki H, Segers P
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 2223-2223
  • DOI: 10.1038/s41598-018-20673-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Involvement of B Cells, Immunoglobulins, and Syk in the Pathogenesis of Abdominal Aortic Aneurysm (2018)
  • 著者名/発表者名: Furusho Aya、Aoki Hiroki、Ohno‐Urabe Satoko、Nishihara Michihide、Hirakata Saki、Nishida Norifumi、Ito Sohei、Hayashi Makiko、Imaizumi Tsutomu、Hiromatsu Shinichi、Akashi Hidetoshi、Tanaka Hiroyuki、Fukumoto Yoshihiro
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 7 号: 6
  • DOI: 10.1161/jaha.117.007750
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of SMAD2 Activation in Human Thoracic Aortic Aneurysm (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukuda H, Aoki H, Yoshida S, Tobinaga S, Otsuka H, Shojima T, Takagi K, Fukumoto Y, Akashi H, Kato S, Tanaka H
  • 雑誌名: Annals of Vascular Diseases 巻: 11 号: 1 ページ: 112-119
  • DOI: 10.3400/avd.oa.17-00114
  • NAID: 130006549680
  • ISSN: 1881-641X, 1881-6428
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of MURC/Cavin-4 induces JNK and MMP-9 activity enhancement in vascular smooth muscle cells and exacerbates abdominal aortic aneurysm (2017)
  • 著者名/発表者名: 13.Miyagawa K, Ogata T, Ueyama T, Kasahara T, Nakanishi N, Naito D, Taniguchi T, Hamaoka T, Maruyama N, Nishi M, Kimura T, Yamada H, Aoki H, Matoba S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 487 号: 3 ページ: 587-593
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.04.096
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genetic Ablation of MicroRNA-33 Attenuates Inflammation and Abdominal Aortic Aneurysm Formation via Several Anti-Inflammatory Pathways. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakao T, Horie T, Baba O, Nishiga M, Nishino T, Izuhara M, Kuwabara Y, Nishi H, Usami S, Nakazeki F, Ide Y, Koyama S, Kimura M, Sowa N, Ohno S, Aoki H, Hasegawa K, Sakamoto K, Minatoya K, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 37 号: 11 ページ: 2161-2170
  • DOI: 10.1161/atvbaha.117.309768
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The role of IL-6 in pathogenesis of abdominal aortic aneurysm in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishihara Michihide、Aoki Hiroki、Ohno Satoko、Furusho Aya、Hirakata Saki、Nishida Norifumi、Ito Sohei、Hayashi Makiko、Imaizumi Tsutomu、Fukumoto Yoshihiro
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 号: 10 ページ: e0185923-e0185923
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0185923
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Focal Adhision Kinase Promotes the Fatal Destruction of Aortic Wall in Aortic Dissection in Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Majima R, Aoki H, Hashimoto Y, Hayashi M, Ito S, Ohno-Urabe S, Furusho A, Nishida N, Hirakata S, Fukumoto Y
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Protective Role of Syk in Pathogenesis of Aortic Dissection in Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Aoki H, Majima R, Hayashi M, Ito S, Ohno-Urabe S, Furusho A, Nishida N, Hirakata S, Fukumoto Y
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2018
  • 国際学会
• [学会発表] The role of spleen tyrosine kinase in inflammation-related pathways in human abdominal aortic aneurysm tissue (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanamoto R, Furusho A, Aoki H, Otsuka H, Shintani Y, Hiromatsu S, Fukumoto Y and Tanaka H
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Overactivation of macrophage promotes aortic dissection through the induction of Ink4a/Arf and impairment of smooth muscle proliferation in mouse aorta (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohno-Urabe S, Aoki H, Nishihara M, Furusho A, Hirakata S, Nishida N, Ito S, Hayashi M, Hashimoto Y, Majima R, Fukumoto Y
  • 学会等名: ESC Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] MRTF-A mediates aortic smooth muscle cell apoptosis and inflammatory response to develop aortic dissection (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Aoki H, Nishihara M, Ohno-Urabe S, Furusho A, Hirakata S, Nishida N, Hayashi M, Hashimoto Y, Majima R, Kuwahara K, Fukumoto Y
  • 学会等名: ESC Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] High salt and IL-17 synergistically worsen aortic dissection by dysregulation of extracellular matrix. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Aoki H, Nishihara M, Ohno-Urabe S, Furusho A, Hirakata S, Ito S, Hayashi M, Hashimoto Y, Majima R, Fukumoto Y
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Stat3 in smooth muscle cells prevent the progression of AD by reinforcing the physical strength of aortic walls (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirakata S, Aoki H, Nishihara M, Ohno-Urabe S, Furusho A, Nishida N, Ito S, Hayashi M, Hashimoto Y, Majima R, Fukumoto Y
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Involvement of B cell/Syk Axis in Development of Abdominal Aortic Aneurysm (2018)
  • 著者名/発表者名: Furusho A, Aoki H, Nishihara M, Ohno-Urabe S, Hirakata S, Nishida N, Ito S, Hayashi M, Hashimoto Y, Majima R, Fukumoto Y
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Macrophage Stat3 Exacerbates Aortic Dissection through Dysregulated Differentiation of Macrophages and Smooth Muscle Cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohno-Urabe S, Aoki H, Nishihara M, Furusho A, Hirakata S, Nishida N, Ito S, Hayashi M, Hashimoto Y, Majima R, Fukumoto Y
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] MRTF-A Mediates Development of Aortic Dissection Through Aortic Smooth Muscle Cell Apoptosis and Inflammatory Response (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Aoki H, Nishihara M, Ohno-Urabe S, Furusho A, Hirakata S, Nishida N, Hayashi M, Hashimoto Y, Majima R, Fukumoto Y
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] mTOR regulates development and progression of aortic dissection (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayashi M, Aoki H, Nishihara M, Ohno-Urabe S, Furusho A, Hirakata S, Nishida N, Ito S, Hashimoto Y, Majima R, Kuwahara K, Fukumoto Y
  • 学会等名: The 1st JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research
  • 国際学会
• [学会発表] Myocardin-related transcription factor-A promotes development of aortic dissection (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Aoki H, Nishihara M, Ohno-Urabe S, Furusho A, Hirakata S, Nishida N, Hayashi M, Hashimoto Y, Majima R, Kuwahara K, Fukumoto Y
  • 学会等名: The 1st JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research
  • 国際学会
• [学会発表] Focal adhision kinase promotes fatal destruction of aortic wall in aortic dissection in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Majima R, Aoki H, Hashimoto Y, Hayashi M, Ito S, Ohno-Urabe S, Furusho A, Nishida N, Hirakata S, Fukumoto Y
  • 学会等名: The 2nd JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research
  • 国際学会
• [学会発表] The role of Syk in pathogenesis of aortic dissection (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Aoki H, Majima R, Hayashi M, Ito S, Ohno-Urabe S, Furusho A, Nishida N, Hirakata S, Fukumoto Y
  • 学会等名: The 2nd JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research
  • 国際学会
• [学会発表] 腹部大動脈瘤と大動脈解離の病態 (2018)
  • 著者名/発表者名: 青木浩樹
  • 学会等名: 中性脂肪学会第2回学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular Pathology of Aortic Dissection (2018)
  • 著者名/発表者名: 青木浩樹, 大野聡子, 平方佐季
  • 学会等名: 日本顕微鏡学会第74回学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 大動脈疾患の分子病態：オーバービュー (2018)
  • 著者名/発表者名: 青木浩樹,
  • 学会等名: 第59回日本脈管学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 大動脈解離の分子病態における mTOR の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 堀真貴子
  • 学会等名: 第59回日本脈管学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] MRTF-A Mediates Development of Aortic Dissection Through Aortic Smooth Muscle Cell Apoptosis and Inflammatory Response (2018)
  • 著者名/発表者名: Sohei Ito, Hiroki Aoki, Satoko Ohno, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Makiko Hayashi, Koichiro Kuwahara, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Macrophage Stat3 Exacerbates Aortic Dissection through Dysregulated Differentiation of Macrophages and Smooth Muscle (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoko Ohno, Hiroki Aoki, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Koichiro Kuwahara, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Involvement of B cell/Syk axis in Development of Abdominal Aortic Aneurysm (2018)
  • 著者名/発表者名: Aya Furusho, Hiroki Aoki, Satoko Ohno, Michihide Nishihara, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Koichiro Kuwahara, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Stat3 in smooth muscle cells prevents progression of aortic dissection by reinforcing the physical strength of aortic walls (2018)
  • 著者名/発表者名: Saki Hirakata, Hiroki Aoki, Satoko Ohno, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Koichiro Kuwahara, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] High Salt and IL-17 Synergistically Worsen Aortic Dissection by Dysregulation of Extracellular Matrix (2018)
  • 著者名/発表者名: Norifumi Nishida, Hiroki Aoki, Satoko Ohno, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Sohei Ito, Makiko Hayashi, Koichiro Kuwahara, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Myocardin-related transcription factor-A is required for development of aortic dissection (2017)
  • 著者名/発表者名: Sohei Ito, Hiroki Aoki, Satoko Ohno, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Makiko Hayashi, Koichiro Kuwahara, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: ESC Congress 2017
  • 国際学会
• [学会発表] MRTF-A Mediates Development of Aortic Dissection Through Aortic Smooth Muscle Cell Apoptosis and Inflammatory Response (2017)
  • 著者名/発表者名: Sohei Ito, Hiroki Aoki, Satoko Ohno, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Makiko Hayashi, Koichiro Kuwahara, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2017
  • 国際学会
• [学会発表] mTOR Promotes Aortic Dissection Through Cell Proliferation (2017)
  • 著者名/発表者名: Makiko Hayashi, Hiroki Aoki, Satoko Ohno, Michihide Nishihara, Aya Furusho, Saki Hirakata, Norifumi Nishida, Sohei Ito, Yoshihiro Fukumoto
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 塩分過剰による大動脈解離の増悪にはIL-17が関与する：マウス解離モデルを用いた検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田憲史、青木浩樹、大野聡子、西原通秀、古荘文、平方佐季、林真貴子、伊東 壮平、福本義弘
  • 学会等名: 第53回高血圧関連疾患モデル学会学術総会
• [学会発表] Macrophage STAT3 activation promotes aortic dissection via imbalance of tissue destruction and protection. (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Ohno, H. Aoki, M. Nishihara, A. Furusho, S. Hirakata, N. Nishida, S. Ito, M. Hayashi, H. Akashi, H. Tanaka, Y. Fukumoto
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2016
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] Myocardin-related transcription factor-A is required for development of aortic dissection (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Ito, H. Aoki, S. Ohno, M. Nishihara, A. Furusho, S. Hirakata, N. Nishida, M. Hayashi, H. Akashi, H. Tanaka, Y. Fukumoto
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2016
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] Macrophage STAT3 Activation Promotes Aortic Dissection via Imbalance of Tissue Destruction and Protection (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Ohno, H. Aoki, M. Nishihara, A. Furusho, S. Hirakata, N. Nishida, S. Ito, M. Hayashi, H. Akashi, H. Tanaka, Y. Fukumoto
  • 学会等名: ESC Congress Rome 2016
  • 発表場所: Rome, Italy
  • 年月日: 2016-08-27
  • 国際学会
• [学会発表] STAT3 in vascular smooth muscle cells protects aorta from dissection by reinforcing extracellular matrix (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Hirakata, H. Aoki, M. Nishihara, S. Ohno, A. Furusho, N. Nishida, S. Ito, M. Hayashi, H. Tanaka, Y. Fukumoto
  • 学会等名: ESC Congress Rome 2016
  • 発表場所: Rome, Italy
  • 年月日: 2016-08-27
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular mechanism of worsening aortic dissection by high salt through IL-17 pathway (2016)
  • 著者名/発表者名: N. Nishida, H. Aoki, S. Ohno, M. Nishihara, A. Furusho, S. Hirakata, M. Hayashi, S. Ito, H. Yasukawa, Y. Fukumoto
  • 学会等名: ESC Congress Rome 2016
  • 発表場所: Rome, Italy
  • 年月日: 2016-08-27
  • 国際学会
• [学会発表] B cells promote abdominal aortic aneurysm and aortic dissection through proinflammatory function of immunoglobulins (2016)
  • 著者名/発表者名: A. Furusho, H. Aoki, M. Nishihara, S. Ohno, S. Hirakata, N. Nishida, S. Ito, M. Hayashi, H. Akashi, H. Tanaka, Y. Fukumoto
  • 学会等名: ESC Congress Rome 2016
  • 発表場所: Rome, Italy
  • 年月日: 2016-08-27
  • 国際学会
• [図書] Mouse Models of Vascular Diseases (2016)
  • 著者名/発表者名: Aoki H, Ohno S, Furusho A, Nishihara M, Nishida N, Hirakata S, Yoshimura K
  • 総ページ数: 296
  • 出版者: Springer Japan