遺伝子発現と変異プロファイル解析に基づくEGFR変異肺癌に対する新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 16H05431
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器外科学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 豊岡 伸一 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (30397880)
• 研究分担者: 三好 新一郎 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 特命教授 (00190827) ; 冨田 秀太 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (10372111) ; 枝園 和彦 岡山大学, 大学病院, 助教 (30708079) ; 山本 寛斉 岡山大学, 大学病院, 助教 (40467733) ; 阪口 政清 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (70379840) ; 宗 淳一 岡山大学, 大学病院, 講師 (90559890)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2018年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2017年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2016年度: 8,450千円 (直接経費: 6,500千円、間接経費: 1,950千円)
• キーワード: 肺癌 / 分子標的薬 / 分子バーコード / 次世代シークエンサー / 薬剤耐性 / EMT / PDX / 非小細胞肺癌 / 分子標的治療薬 / EGFR / 次世代シーケンサー / 癌 / 外科

研究成果の概要

EGFR変異肺がん治療において、獲得耐性機序を治療前に予測すると同時にその耐性出現を防ぐ初期治療の確立を目指す研究を行った。高感度の検出が可能である分子バーコードを用いたDeepシークエンスにより、肺癌臨床検体で高率に複数のEGFR変異の共存が確認された。オシメルチニブに対する耐性を獲得した細胞株の検討では、EMT化による耐性獲得細胞では、高率にAXLが高発現し、AXL阻害剤であるカボザンチニブの上乗せにより耐性が解除されることを明らかにした。またドラッグリポジショニング解析から抗生物質モネンシンが抗EMT化作用を示し、その耐性獲得を抑制が可能であることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肺癌治療は、分子標的治療の導入により大いに前進したが、一方で現時点では耐性化は不可避でありこれを防ぐ手立てはない。本研究の成果は、治療前から出現する可能性のある耐性機構を予測し、耐性化を阻止する「先制治療」の確立につながる重要な知見である。特にEGFR-TKIのみならず各種抗癌剤に対する耐性機構としても重要なEMT化の阻止は、肺癌薬物治療全体に大きなインパクトを及ぼすことが期待される。そのため、本研究は全肺癌治療成績の大幅な改善に繋がると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Application of amplicon-based targeted sequencing with the molecular barcoding system to detect uncommon minor EGFR mutations in patients with treatment-naive lung adenocarcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Namba Kei、Tomida Shuta、Matsubara Takehiro、Takahashi Yuta、Kurihara Eisuke、Ogoshi Yusuke、Yoshioka Takahiro、Takeda Tatsuaki、Torigoe Hidejiro、Sato Hiroki、Shien Kazuhiko、Yamamoto Hiromasa、Soh Junichi、Tsukuda Kazunori、Toyooka Shinichi
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 19 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1186/s12885-019-5374-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of AXL as a Preclinical Acquired Resistance Mechanism Against Osimertinib Treatment in EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Namba Kei、Shien Kazuhiko、Takahashi Yuta、Torigoe Hidejiro、Sato Hiroki、Yoshioka Takahiro、Takeda Tatsuaki、Kurihara Eisuke、Ogoshi Yusuke、Yamamoto Hiromasa、Soh Junichi、Tomida Shuta、Toyooka Shinichi
  • 雑誌名: Molecular Cancer Research 巻: 17 号: 2 ページ: 499-507
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-18-0628
  • 査読あり
• [学会発表] Activation of AXL as a preclinical acquired resistance mechanism against osimertinib treatment in EGFR-mutant non-small cell lung cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kei Namba, Kazuhiko Shien, Yuta Takahashi, Hiroki Sato, Takahiro Yoshioka, Ken Suzawa, Hiromasa Yamamoto, Junichi Soh, Shuta Tomida, Shinichi Toyooka
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Detection of multiple low-frequency mutations by molecular-barcode sequencing (2017)
  • 著者名/発表者名: Kei Namba, Shuta Tomida, Hidejiro Torigoe, Hiroki Sato, Kazuhiko Shien, Hiromasa Yamamoto, Junichi Soh, Kazunori Tsukuda, Shinichi Toyooka
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Multiple acquired resistance mechanisms against third generation EGFR-TKI osimertinib in non-small cell lung cancer cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Kei Namba, Kazuhiko Shien, Hidejiro Torigoe, Hiroki Sato, Hiromasa Yamamoto, Junichi Soh, Kazunori Tsukuda, Shinichi Toyooka
  • 学会等名: 第58回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] Detection of multiple low-frequency mutations by molecular-barcode sequencing (2016)
  • 著者名/発表者名: Kei Namba, Shuta Tomida, Kazuhiko Shien, Hidejiro Torigoe, Hiroki Sato, Hiromasa Yamamoto, Junichi Soh, Kazunori Tsukuda, Shinichiro Miyoshi, Shinichi Toyooka
  • 学会等名: 第57回日本肺癌学会総会
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 2016-12-19
• [学会発表] Detection of multiple low-frequency mutations by molecular-barcode sequencing (2016)
  • 著者名/発表者名: Kei Namba, Shuta Tomida, Ken Suzawa, Hidejiro Torigoe, Hiroki Sato, Hiromasa Yamamoto, Junichi Soh, Kazunori Tsukuda, Shinichiro Miyoshi, Shinichi Toyooka
  • 学会等名: IASLC 17TH WORLD CONFERENCE ON LUNG CANCER
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 2016-12-04
  • 国際学会