ヒト肉腫幹細胞制御と新規免疫記憶T幹細胞応答の解明

• 研究課題/領域番号: 16H05451
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 塚原 智英 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (20404634)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2018年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2017年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2016年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円)
• キーワード: 肉腫幹細胞 / 免疫記憶幹細胞 / 代謝 / 癌抗原 / 骨肉腫幹細胞 / がん抗原 / 骨肉腫 / 好気的解糖系 / 免疫学 / 病理学 / 癌

研究成果の概要

高い造腫瘍能と抗がん剤耐性を示す骨肉腫幹細胞に高発現する肉腫幹細胞抗原LIN28Bを同定した．LIN28Bは造腫瘍能を促進し，その機序はミトコンドリア機能を抑制してエネルギー代謝を解糖系に依存させることによる．解糖系阻害薬により骨肉腫幹細胞の造腫瘍能は抑制され化学療法剤への感受性が増加した．
また，新しいヒト免疫記憶T幹細胞として，"Young memory T細胞"を同定した．Young memory T細胞は抗がん剤に対する耐性を示し，T細胞受容体刺激に対して高い増殖能を示した．そしてYoung memory T細胞から，ウイルスおよび癌抗原特異的T細胞が化学療法後の肉腫患者から誘導された．

研究成果の学術的意義や社会的意義

骨肉腫をはじめとする高い悪性形質を示す肉腫は時に若年者に発症し，化学療法不応例症例の予後は不良である．本研究成果により，解糖系阻害によって腫瘍増殖能が抑制される可能性，抗がん剤の効果が増強される可能性が示唆された．
また免疫記憶幹細胞を制御できれば，がんワクチンやT細胞移入療法による免疫治療の効果をより高められる可能性がある．

研究成果

• [雑誌論文] Clonal analysis revealed functional heterogeneity in cancer stem-like cell phenotypes in uterine endometrioid adenocarcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tabuchi Y, Hirohashi Y, Hashimoto S, Mariya T, Asano T, Ikeo K, Kuroda T, Mizuuchi M, Murai A, Uno S, Kawai N, Kubo T, Nakatsugawa M, Kanaseki T, Tsukahara T, Saito T, Torigoe T.
  • 雑誌名: Exp Mol Pathol 巻: 106 ページ: 78-88
  • DOI: 10.1016/j.yexmp.2018.11.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of novel human leukocyte antigen‐A*11:01‐restricted cytotoxic T‐lymphocyte epitopes derived from osteosarcoma antigen papillomavirus binding factor (2019)
  • 著者名/発表者名: Li Dongliang、Toji Shingo、Watanabe Kazue、Torigoe Toshihiko、Tsukahara Tomohide
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 4 ページ: 1156-1168
  • DOI: 10.1111/cas.13973
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cellular stress induces cancer stem-like cells through expression of DNAJB8 by activation of heat shock factor 1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Kusumoto Hiroki、Hirohashi Yoshihiko、Nishizawa Satoshi、Yamashita Masamichi、Yasuda Kazuyo、Murai Aiko、Takaya Akari、Mori Takashi、Kubo Terufumi、Nakatsugawa Munehide、Kanaseki Takayuki、Tsukahara Tomohide、Kondo Toru、Sato Noriyuki、Hara Isao、Torigoe Toshihiko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 3 ページ: 741-750
  • DOI: 10.1111/cas.13501
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Antigen ASB4 on Cancer Stem Cells Serves as a Target for CTL Immunotherapy of Colorectal Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Sho、Kochin Vitaly、Kanaseki Takayuki、Hongo Ayumi、Tokita Serina、Kikuchi Yasuhiro、Takaya Akari、Hirohashi Yoshihiko、Tsukahara Tomohide、Terui Takeshi、Ishitani Kunihiko、Hata Fumitake、Takemasa Ichiro、Miyazaki Akihiro、Hiratsuka Hiroyoshi、Sato Noriyuki、Torigoe Toshihiko
  • 雑誌名: Cancer Immunology Research 巻: 6 号: 3 ページ: 358-369
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-17-0518
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term survival of a pancreatic cancer patient immunized with an SVN-2B peptide vaccine. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shima H, Kutomi G, Satomi F, Imamura M, Kimura Y, Mizuguchi T, Watanabe K, Takahashi A, Murai A, Tsukahara T, Kanaseki T, Hirohashi Y, Iwayama Y, Tsuruma T, Kameshima H, Sato N, Torigoe T, Takemasa I.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother. 巻: 67 号: 10 ページ: 1603-1609
  • DOI: 10.1007/s00262-018-2217-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential bronchial epithelial response regulated by ΔNp63: a functional understanding of the epithelial shedding found in asthma (2018)
  • 著者名/発表者名: Kubo Terufumi、Tsujiwaki Mitsuhiro、Hirohashi Yoshihiko、Tsukahara Tomohide、Kanaseki Takayuki、Nakatsugawa Munehide、Hasegawa Tadashi、Torigoe Toshihiko
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 99 号: 2 ページ: 158-168
  • DOI: 10.1038/s41374-018-0132-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a T-cell receptor multimer with high avidity for detecting a naturally presented tumor-associated antigen on osteosarcoma cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Kazue、Tsukahara Tomohide、Toji Shingo、Saitoh Shogo、Hirohashi Yoshihiko、Nakatsugawa Munehide、Kubo Terufumi、Kanaseki Takayuki、Kameshima Hidekazu、Terui Takeshi、Sato Noriyuki、Torigoe Toshihiko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 1 ページ: 40-51
  • DOI: 10.1111/cas.13854
  • 査読あり
• [雑誌論文] 次世代がんペプチドワクチン療法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 塚原智英，廣橋良彦，鳥越俊彦.
  • 雑誌名: 日本臨牀 巻: 75 ページ: 275-279
• [雑誌論文] がん幹細胞の単離と免疫治療に向けた標的抗原の同定． (2017)
  • 著者名/発表者名: 27.宮本昇，金関貴幸，廣橋良彦，塚原智英，菊池泰弘，佐藤昇志，鳥越俊彦．
  • 雑誌名: 日本臨床免疫学会雑誌 巻: 17 ページ: 40-47
  • NAID: 130005665568
• [雑誌論文] Cancer-associated oxidoreductase ERO1-α promotes immune escape through up-regulation of PD-L1 in human breast cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Kutomi G, Kajiwara T, Kukita K, Kochin V, Kanaseki T, Tsukahara T, Hirohashi Y, Torigoe T, Okamoto Y, Hirata K, Sato N, Tamura Y.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 2016 号: 15 ページ: 24706-24718
  • DOI: 10.18632/oncotarget.14960
  • NAID: 120006219870
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The future of immunotherapy for sarcoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsukahara T , Emori M, Murata K, Mizushima E, Shibayama Y, Kubo T, Kanaseki T, Hirohashi Y, Yamashita T, Sato N, Torigoe T.
  • 雑誌名: Expert Opin Biol Ther 巻: 16 ページ: 1049-1057
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Peptide vaccination therapy: Towards the next generation (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsukahara T , Hirohashi Y, Kanaseki T, Nakatsugawa M, Kubo T, Sato N, Torigoe T. Peptide vaccination therapy: Towards the next generation.
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 66 ページ: 547-553
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of a novel human memory T cell population with the characteristics of stem-like chemo-resistance (2016)
  • 著者名/発表者名: Murata K, Tsukahara T, Emori M, Shibayama Y, Mizushima E, Matsumiya H, Yamashita K, Kaya M, Hirohashi Y, Kanaseki T, Kubo T, Himi T, Ichimiya S, Yamashita T, Sato N, Torigoe T
  • 雑誌名: OncoImmunology 巻: 5
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cancer-associated oxidoreductase ERO1-α drives the production of VEGF via oxidative protein folding and regulating the mRNA level (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Kutomi G, Kajiwara T, Kukita K, Kochin V, Kanaseki T, Tsukahara T, Hirohashi Y, Torigoe T, Okamoto Y, Hirata K, Sato N, Tamura Y.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 114 ページ: 1227-1234
  • NAID: 120006219952
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment and analysis of cancer stem-like and non-cancer stem-like cells from the human colon cancer cell line SW480 (2016)
  • 著者名/発表者名: Akari Takaya, Yoshihiko Hirohashi, et al.
  • 雑誌名: PLOS One 巻: 14;11(7) 号: 7 ページ: e0158903-e0158903
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0158903
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Plasticity of lung cancer stem-like cells is regulated by the transcription factor HOXA5 that is induced by oxidative stress (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Saijo, Yoshihiko Hirohashi, et al.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 2;7(31) 号: 31 ページ: 50043-50056
  • DOI: 10.18632/oncotarget.10571
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypoxia augments MHC class I antigen presentation via facilitation of ERO1-α-mediated oxidative folding in murine tumor cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara T, Tanaka T, Kukita K, Kutomi G, Saito K, Okuya K, Takaya A, Kochin V, Kanaseki T, Tsukahara T, Hirohashi Y, Torigoe T, Hirata K, Sato N, Tamura Y.
  • 雑誌名: Eur J Immunol. 巻: 46 ページ: 2842-2851
  • 査読あり
• [学会発表] これでわかる！癌と免疫 (2018)
  • 著者名/発表者名: 塚原 智英
  • 学会等名: 第91回日本整形外科学会学術総会
• [学会発表] 肉腫免疫療法の基礎と応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 塚原 智英
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] 骨肉腫幹細胞抗原LIN28Bを標的とした解糖代謝制御と免疫治療開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 水島 衣美、塚原 智英、他
  • 学会等名: 第22回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] 骨肉腫幹細胞はLIN28Bを介した好気的解糖に依存した代謝メカニズムを有する (2018)
  • 著者名/発表者名: 水島 衣美、塚原 智英、他
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 骨・軟部肉腫に対する癌幹細胞抗原DNAJB8を標的としたHLA/ペプチド複合体特異的人工抗体の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 塚原 智英
  • 学会等名: 第33回日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤のエビデンスレビュー (2018)
  • 著者名/発表者名: 塚原 智英
  • 学会等名: 第46回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] Peptide vaccination could elicit strong immune responses and be re-boosted by anti-PD1 therapy in a sarcoma patient (2017)
  • 著者名/発表者名: 塚原智英、亀嶋秀和、照井健、渡邉一絵、鳥越俊彦
  • 学会等名: 第21回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] Identification of a novel human T cell population with the characteristics of stem-like chemo-resistance (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsukahara T, Murata K, Shibayama Y, Emori M, Mizushima E, Tadano H, Torigoe T.
  • 学会等名: THIRD CRI-CIMT-EATI-AACR International Cancer Immunotherapy Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of a human novel memory T cell population with the characteristics of chemo-resistance. (2016)
  • 著者名/発表者名: 塚原 智英
  • 学会等名: 第20回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪国際交流センター（大阪市）
• [図書] Osteosarcoma - A Multidisciplinary Approach to Treatment (2016)
  • 著者名/発表者名: 5.Tsukahara T, Wada T. Immunotherapy for osteosarcoma
  • 総ページ数: 270
  • 出版者: Springer Japan KK
• [産業財産権] がん幹細胞特異的抗体 (2018)
  • 発明者名: 塚原智英，鳥越俊彦
  • 権利者名: 塚原智英，鳥越俊彦
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-189834
  • 出願年月日: 2018