オーダーメード医療を目指した思春期特発性側弯症の発症・進行予測モデルの確立

• 研究課題/領域番号: 16H05453
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 松本 守雄 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (40209656)
• 研究分担者: 渡邉 航太 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (60317170)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2018年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2017年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2016年度: 8,450千円 (直接経費: 6,500千円、間接経費: 1,950千円)
• キーワード: 思春期特発性側弯症 / 多遺伝子疾患 / 遺伝因子 / ゲノムワイド相関解析 / 多因子疾患 / 環境因子 / ゲノムワイド関連解析 / ライフスタイル / 疾患感受性遺伝子 / 遺伝子 / オーダーメード医療 / 特発性側弯症

研究成果の概要

我々は、思春期特発性側弯症（以下、AIS）の遺伝的背景を明らかにするため、遺伝統計学的手法であるゲノムワイド相関解析(以下、GWAS)を用いて、AISの疾患感受性遺伝子の探索を行ってきた。これまでに、我々は合計3回のGWASを施行し、発症に関与する遺伝子を20個同定した。合計サンプル数は5000検体を超え、これは全世界的に最大規模の検体数である。さらに、層別化解析を行い、重症化に関わる遺伝子を１個、進行に関わる遺伝子を1個同定している。そして、海外の研究グループと共同国際メタ解析を行い、これら感受性遺伝子の他人種間での再現性を確認している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々は世界に先駆けて、今まで不明であったAISの発症、重症化、進行に関与する遺伝子を明らかにした。これら遺伝子の機能を明らかにすることは、側弯症の病態解明につながり、学術的意義は大きい。また、これら遺伝情報とAISの環境的要因を総合的に評価し、AISの発症および重症化の予測モデルの確立を試みる予定である。発症、重症化を予防することができれば、現行の身体に負荷のかかる手術加療を回避することができる。その社会的意義は計り知れない。

研究成果

• [国際共同研究] Texas Scottish Rite Hospital(米国)
• [国際共同研究] Karolinska Institutet(スウェーデン)
• [国際共同研究] Sun Yat-Sen University/Peking Union Medical College(中国)
• [国際共同研究] Texas Scottish Rite Hospital/Texas Southwestern Medical(米国)
• [国際共同研究] Sundsvall and Harnosand/Karolinska Institutet(スウェーデン)
• [国際共同研究] Sun Yat-Sen University/Peking Union Medical College/eking Union Medical College(中国)
• [国際共同研究] Texas Scottish Rite Hospital/Texas Southwestern Medical Center(米国)
• [国際共同研究] Sundsvall and Harnosand County Hospital/Karolinska Institutet(スウェーデン)
• [国際共同研究] Sun Yat-Sen University/Peking Union Medical College Hospital/University of Hong Kong(中国)
• [雑誌論文] A multiethnic meta-analysis defined the association of rs12946942 with severe adolescent idiopathic scoliosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeda Kazuki, Otomo Nao, Ogura Yoji, Takahashi Yohei, Matsumoto Morio, Watanabe Kota et al
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 64 号: 5 ページ: 493-498
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0575-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An international meta-analysis confirms the association of BNC2 with adolescent idiopathic scoliosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogura Yoji、Japan Scoliosis Clinical Research Group (JSCRG)、Takeda Kazuki、Kou Ikuyo、Khanshour Anas、Grauers Anna、Zhou Hang、Liu Gang、Fan Yan-Hui、Zhou Taifeng、Wu Zhihong、Takahashi Yohei、Matsumoto Morio、Einarsdottir Elisabet、Kere Juha、Huang Dongsheng、Qiu Guixing、Xu Leilei、Qiu Yong、Wise Carol A.、et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 4730-4730
  • DOI: 10.1038/s41598-018-22552-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A multi-ethnic meta-analysis confirms the association of rs6570507 with adolescent idiopathic scoliosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kou Ikuyo, Watanabe Kota, Matsumoto Morio, et al
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 11575-11575
  • DOI: 10.1038/s41598-018-29011-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genome-wide meta-analysis and replication studies in multiple ethnicities identify novel adolescent idiopathic scoliosis susceptibility loci (2018)
  • 著者名/発表者名: Khanshour Anas M,Takeda Kazuki, Otomo Nao, Matsumoto Morio, Watanabe Kota et al
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 27 号: 22 ページ: 3986-3998
  • DOI: 10.1093/hmg/ddy306
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Epigenetics for curve progression of adolescent idiopathic scoliosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogura Yoji, Matsumoto Morio, Watanabe Kota et al
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 37 ページ: 36-37
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2018.10.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A functional variant in MIR4300HG, the host gene of microRNA MIR4300 is associated with progression of adolescent idiopathic scoliosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogura Yoji、Kou Ikuyo、Takahashi Yohei、Takeda Kazuki、Minami Shohei、Kawakami Noriaki、Uno Koki、Ito Manabu、Yonezawa Ikuho、Kaito Takashi、Yanagida Haruhisa、Watanabe Kei、Taneichi Hiroshi、Harimaya Katsumi、Taniguchi Yuki、Kotani Toshiaki、Chiba Kazuhiro、et a.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 26 号: 20 ページ: 4086-4092
  • DOI: 10.1093/hmg/ddx291
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Replication Study for the Association of rs11190870 With Curve Severity in Adolescent Idiopathic Scoliosis in Japanese (2017)
  • 著者名/発表者名: Yohei Takahashi, Kota Watanabe, Morio Matsumoto, et al
  • 雑誌名: Spine 巻: 8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Physical Activities and Lifestyle Factors Related to Adolescent Idiopathic Scoliosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Kota Watanabe
  • 雑誌名: Journal of Bone and Joint Surgery 巻: 99 号: 4 ページ: 284-294
  • DOI: 10.2106/jbjs.16.00459
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] BNC2 遺伝子は多人種で思春期特発性側弯症発症に関与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 小倉洋二, 髙橋洋平, 武田和樹, 南 昌平, 川上紀明, 宇野耕吉, 伊東 学, 米澤郁穂, 海渡貴司, 柳田晴久, 渡辺 慶, 種市 洋, 須藤英毅, 播广谷 勝三, 谷口優樹, 細金直文, 小谷俊明, 辻 太一, 鈴木哲平, 岡田 英次朗, 藤田順之, 八木 満, 中村雅也, 松本守雄, 渡邉航太, 池川志郎
  • 学会等名: 第33回 日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] rs11190870 が思春期特発性側弯症の重症度に関与するかの検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 髙橋洋平, 小倉洋二, 南 昌平, 川上紀明, 宇野耕吉, 伊東 学, 米澤郁穂, 海渡貴司, 柳田晴久, 渡辺 慶, 種市 洋, 須藤英毅, 播广谷 勝三, 谷口優樹, 細金直文, 小谷俊明, 辻 太一, 鈴木哲平, 武田和樹, 岡田 英次朗, 藤田順之, 八木 満, 中村雅也, 松本守雄, 渡邉航太, 千葉一裕, 池川志郎
  • 学会等名: 第33回 日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] rs12946942 は多人種間で思春期特発性側弯症の重症化に関与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 武田和樹, 小倉洋二, 高橋洋平, 南 昌平, 川上紀明, 宇野耕吉, 伊東 学, 米澤郁穂, 海渡貴司, 柳田晴久, 渡辺 慶, 種市 洋, 須藤英毅, 播广谷 勝三, 谷口優樹, 細金直文, 小谷俊明, 辻 太一, 鈴木哲平, 岡田 英次朗, 藤田順之, 八木 満, 中村雅也, 松本守雄, 池川志郎, 渡辺航太
  • 学会等名: 第52回日本側彎症学会学術集会
• [学会発表] 思春期特発性側弯症の遺伝子解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高橋洋平, 渡辺航太, 池川志郎, 松本守雄
  • 学会等名: 第29回日本小児整形外科学会
• [学会発表] Association of degenerative lumbar scoliosis with the susceptibility genes for adolescent idiopathic scoliosis and disc degeneration. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeda K, Kou I, Hosogane N, Yagi M, Kaneko S, Kono H, Ishikawa M, Takahashi Y, Ikegami T, Nojiri K, Okada E, Funao H, Okuyama K, Tsuji T, Fujita N, Nagoshi N, Tsuji O, Ogura Y, Ishii K, Nakamura M, Matsumoto M, Watanabe K, Ikegawa S
  • 学会等名: 45th ISSLS Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 腰椎変性側弯症の発生に関する思春期特発性側弯症および椎間板変性の遺伝的背景の影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: （1）武田和樹, 細金直文, 八木 満, 金子 慎二郎, 河野 仁, 石川雅之, 高橋洋平, 池上 健, 野尻賢哉, 岡田 英次朗, 船尾陽生, 奥山邦昌, 辻 崇, 藤田順之, 名越慈人, 辻 収彦, 小倉洋二, 石井 賢, 中村雅也, 松本守雄, 渡辺航太, 池川志郎
  • 学会等名: 第51回日本側弯症学会
  • 招待講演
• [学会発表] 思春期特発性側弯症の進行に関与する環境因子の同定. (2017)
  • 著者名/発表者名: （1）渡辺航太, 磯貝宜広, 米澤郁穂, 高相晶士, 南 昌平, 小谷俊明, 佐久間 毅, 曽雌 茂, 岡田 英次朗, 中村雅也, 松本守雄
  • 学会等名: 第51回日本側弯症学会
• [学会発表] 思春期特発性側弯症進行の分子機構の解明. (2017)
  • 著者名/発表者名: （2）小倉洋二, 高橋洋平, 武田和樹, 南 昌平, 川上紀明, 宇野耕吉, 伊東 学, 米澤郁穂, 海渡貴司, 柳田晴久, 渡辺 慶, 種市 洋, 須藤英毅, 播广谷 勝三, 谷口優樹, 細金直文, 小谷俊明, 辻 太一, 鈴木哲平, 岡田 英次朗, 藤田順之, 八木 満, 中村雅也, 松本守雄, 渡邉航太, 池川志郎
  • 学会等名: 第32回日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] 思春期特発性側弯症の進行に関与する遺伝子の発見. (2017)
  • 著者名/発表者名: （1）小倉洋二, 黄 郁代, 高橋洋平, 武田和樹, 河野克己, 川上紀明, 宇野耕吉, 伊東 学,南 昌平, 米澤郁穂, 柳田晴久, 種市 洋, 細金直文, 岡田 英次朗, 辻 太一, 鈴木哲平, 須藤英毅, 小谷俊明, 千葉一裕, 戸山芳昭, 中村雅也, 松本守雄, 池川志郎, 渡邉航太
  • 学会等名: 第46回日本脊椎脊髄病学会学術集会
• [学会発表] Expanding AIS Gene Discovery: A Consortium-Based Meta-Analysis. (2017)
  • 著者名/発表者名: (1)Anas M. Khanshour, John A Herring, Ikegawa S, Kou I, Watanabe K, M, You-Qiang Song, Keith D K Luk, Kenneth MC Cheung, Nancy Hadley Miller, Erin E. Baschal, Cristina M Justice, Carol A. Wise
  • 学会等名: 52nd Scoliosis Research Society Annual meeting&Course
  • 国際学会
• [学会発表] 思春期特発性側弯症のゲノム解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小倉 洋二, 高橋洋平, 武田和樹, 河野克己, 川上紀明, 宇野耕吉, 伊東学, 南昌平, 柳田晴久, 種市洋, 米澤郁穂, 辻太一, 鈴木哲平, 須藤英毅, 小谷俊明, 渡辺航太, 戸山芳昭, 松本守雄, 池川志
  • 学会等名: 第27回日本小児整形外科学会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-12-01
• [学会発表] 思春期特発性側弯症の進行に関与する遺伝子の発見 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小倉 洋二, 高橋洋平, 河野克己, 川上紀明, 宇野耕吉, 伊東学, 南昌平, 柳田晴久, 種市洋, 米澤郁穂, 辻太一, 鈴木哲平, 須藤英毅, 小谷俊明, 渡辺航太, 戸山芳昭, 松本守雄, 池川志郎
  • 学会等名: 第31回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-11-17
• [学会発表] Identification of the First Genetic Locus Associated with Adolescent Idiopathic Scoliosis Curve Progression (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoji Ogura, Kou I, Takeda K, Takahashi Y, Kono K, Kawakami N, Uno K, Ito M, Minami S, Yonezawa I, Yanagida H, Taneichi H, Tsuji T, Suzuki T, Sudo H, Kotani T, Hosogane N, Okada E, Toyama Y, Matsumoto M, Watanabe K, Ikegawa S
  • 学会等名: 51st annual meeting of SRS
  • 発表場所: プラハ（チェコ）
  • 年月日: 2016-09-21
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of life style factors affecting onset of adolescent idiopathic scoliosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kota Watanabe, Michikawa T, Yonezawa I, Takaso M, Minami S, Soshi S, Okada E, Asakura K, Nishiwaki Y, Matsumoto M
  • 学会等名: ISSLS
  • 発表場所: シンガポール（シンガポール）
  • 年月日: 2016-05-16
  • 国際学会
• [学会発表] Genome-wide association study for AIS in Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Kota Watanabe, Takeda K, Ogura Y, Takahashi Y, Kono K, Kawakami N, Uno K, Ito M, Minami S, Yanagida H, Taneichi H, Yonezawa I, Tsuji T, Suzuki T, Sudo H, Kotani T, Toyama Y, Matsumoto M, Ikegawa S
  • 学会等名: ISSLS
  • 発表場所: シンガポール（シンガポール）
  • 年月日: 2016-05-16
  • 国際学会
• [学会発表] BNC2の過剰発現が思春期特発性側弯症の発症に関与する (2016)
  • 著者名/発表者名: 小倉 洋二, 高橋洋平, 河野克己, 川上紀明, 宇野耕吉, 伊東学, 南昌平, 柳田晴久, 種市洋, 米澤郁穂, 辻太一, 鈴木哲平, 須藤英毅, 小谷俊明, 渡辺航太, 戸山芳昭, 松本守雄, 池川志郎
  • 学会等名: 第45回日本脊椎脊髄病学会
  • 発表場所: 幕張メッセ国際会議場（千葉県千葉市）
  • 年月日: 2016-04-14
• [図書] Common diseaseのGWAS: 思春期特発性側弯症 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小倉 洋二
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: Clinical Calcium