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光遺伝学と組織工学の技術を用いた子宮内膜機能の制御と治療への展開

研究課題

研究課題/領域番号 16H05474
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 産婦人科学
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

丸山 哲夫  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (10209702)

研究分担者 内田 浩  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (90286534)
升田 博隆  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (80317198)
小野 政徳  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 共同研究員 (70348712)
研究協力者 高尾 知佳  
宮崎 薫  
三木 史恵  
吉政 佑之  
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2018年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2017年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2016年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
キーワード子宮内膜 / 脱細胞化 / 再細胞化 / CRISPR/CAS9 / ゲノム編集 / 再生医療 / 生殖医療 / 光遺伝学 / 子宮再生 / iPS細胞 / 生殖医学 / 細胞治療 / ティッシュエンジニアリング / CRSPR/CAS9 / 幹細胞 / 遺伝子制御
研究成果の概要

齧歯類における脱細胞化子宮内膜組織(DES)を用いた内膜再生技術と光応答性CRISPR/CAS9(光CAS9)による遺伝子編集システムの開発を行った。内膜菲薄化・欠損モデルにおいて、DES移植により腺管構造を有する内膜の再構築が可能であった。その際、正しく再構築されるためには、用いるDESの構造極性が重要であった。一方、光CAS9の遺伝子編集を通じて、in vitroでの遺伝子の発現を抑制・増強できること、さらにin vivo子宮においてもその遺伝子編集により生殖能を任意に制御することが可能であった。両技術の融合による子宮内膜の再生を目指した新しい治療法・研究ツールの基盤知見・技術が得られた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

DESと再細胞化技術による子宮内膜組織の再生は、アッシャーマン症候などの内膜菲薄化・欠損患者に対して有用な治療になり得る。一方、反復着床不全による不妊症や不育症の原因となる内膜の機能不全は、光CAS9という時空間的制御可能なゲノム編集システムを用いて遺伝的アプローチからその異常を是正することにより、改善・解決が可能である。本研究の成果は、新しい内膜機能・構造の再生・再建医療の開発につながる点で社会的意義が大きい。さらに、これらの技術を単独あるいは融合させることにより、子宮内膜の機能と構造を担う分子細胞生物学的メカニズムを明らかにする研究手法ツールになり得る点で、学術的意義も高い。

報告書

(4件)
  • 2018 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2017 実績報告書
  • 2016 実績報告書
  • 研究成果

    (42件)

すべて 2019 2018 2017 2016 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (15件) (うち国際共著 2件、 査読あり 10件、 オープンアクセス 6件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (21件) (うち国際学会 12件、 招待講演 9件) 図書 (3件) 備考 (2件)

  • [国際共同研究] Department of Obstetrics and Gynecology/Feinberg School of Medicine/Northwestern University(米国)

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [雑誌論文] The orientation of a decellularized uterine scaffold determines the tissue topology and architecture of the regenerated uterus in rats2019

    • 著者名/発表者名
      Miki Fumie、Maruyama Tetsuo、Miyazaki Kaoru、Takao Tomoka、Yoshimasa Yushi、Katakura Satomi、Hihara Hanako、Uchida Sayaka、Masuda Hirotaka、Uchida Hiroshi、Nagai Toshihiro、Shibata Shinsuke、Tanaka Mamoru
    • 雑誌名

      Biology of Reproduction

      巻: - 号: 5 ページ: 1215-1227

    • DOI

      10.1093/biolre/ioz004

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 連載 FOCUS 子宮再生2018

    • 著者名/発表者名
      升田 博隆、丸山 哲夫
    • 雑誌名

      臨床婦人科産科

      巻: 72 号: 6 ページ: 600-604

    • DOI

      10.11477/mf.1409209425

    • ISSN
      0386-9865, 1882-1294
    • 年月日
      2018-06-10
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [雑誌論文] Generation of Progesterone-Responsive Endometrial Stromal Fibroblasts from Human Induced Pluripotent Stem Cells: Role of the WNT/CTNNB1 Pathway2018

    • 著者名/発表者名
      Miyazaki Kaoru、Dyson Matthew T.、Coon V John S.、Furukawa Yuichi、Yilmaz Bahar D.、Maruyama Tetsuo、Bulun Serdar E.
    • 雑誌名

      Stem Cell Reports

      巻: 11 号: 5 ページ: 1136-1155

    • DOI

      10.1016/j.stemcr.2018.10.002

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] ヒト初期胚のゲノム編集2018

    • 著者名/発表者名
      丸山 哲夫
    • 雑誌名

      周産期医学

      巻: 48 ページ: 805-810

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [雑誌論文] ZEB1 expression is a potential indicator of invasive endometriosis2017

    • 著者名/発表者名
      Furuya M, Masuda H, Hara K, Uchida H, Sato K, Sato S, Asada H, Maruyama T, Yoshimura Y, Katabuchi H, Tanaka M, Saya H
    • 雑誌名

      Acta Obstet Gynecol Scand

      巻: 96 号: 9 ページ: 1128-1135

    • DOI

      10.1111/aogs.13179

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      2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Impact of borderline-subclinical hypothyroidism on subsequent pregnancy outcome in women with unexplained recurrent pregnancy loss2017

    • 著者名/発表者名
      Uchida S, Maruyama T, Kagami M, Miki F, Hihara H, Katakura S, Yoshimasa Y, Masuda H, Uchida H, Tanaka M
    • 雑誌名

      J Obstet Gynaecol Res

      巻: 43 号: 6 ページ: 1014-1020

    • DOI

      10.1111/jog.13319

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Contributions of system A subtypes to α-methylaminoisobutyric acid uptake by placental microvillous membranes of human and rat.2017

    • 著者名/発表者名
      Takahashi Y, Nishimura T, Maruyama T, Tomi M, Nakashima E
    • 雑誌名

      Amino Acids.

      巻: 49 号: 4 ページ: 795-803

    • DOI

      10.1007/s00726-017-2384-7

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書 2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] 産婦人科領域における再生医療とゲノム編集 子宮筋幹細胞の臨床的意義2017

    • 著者名/発表者名
      小野政徳,丸山哲夫,田中 守
    • 雑誌名

      臨床婦人科産科

      巻: 75 ページ: 459-463

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [雑誌論文] 産婦人科領域における再生医療とゲノム編集 子宮内膜の再生―子宮内膜不全への対応2017

    • 著者名/発表者名
      升田博隆,丸山哲夫
    • 雑誌名

      臨床婦人科産科

      巻: 75 ページ: 464-470

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      2017 実績報告書
  • [雑誌論文] Impact of borderline-subclinical hypothyroidism on subsequent pregnancy outcome in women with unexplained recurrent pregnancy loss.2017

    • 著者名/発表者名
      Uchida S, Maruyama T, Kagami M, Miki F, Hihara H, Katakura S, Yoshimasa Y, Masuda H, Uchida H, Tanaka M
    • 雑誌名

      J Obstet Gynaecol Res.

      巻: -

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Debris makes “MR DC” hustle on endometriosis.2017

    • 著者名/発表者名
      Maruyama T
    • 雑誌名

      Fertil Steril.

      巻: 107 号: 1 ページ: 68-68

    • DOI

      10.1016/j.fertnstert.2016.10.014

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 産婦人科領域における再生医学・再生医療の現状.2017

    • 著者名/発表者名
      丸山哲夫
    • 雑誌名

      臨床婦人科産科

      巻: 71 ページ: 268-272

    • NAID

      40021116711

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [雑誌論文] Bioengineered uterine tissue supports a pregnancy in a rat model.2016

    • 著者名/発表者名
      Hellstrom M, Moreno-Moya JM, Bandstein S, Bom E, Akouri RR, Miyazaki K, Maruyama T, Brannstrom M
    • 雑誌名

      Fertil Steril.

      巻: 106 号: 2 ページ: 487-496

    • DOI

      10.1016/j.fertnstert.2016.03.048

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Cytogenetic analysis of spontaneously discharged products of conception by array-based comparative genomic hybridization.2016

    • 著者名/発表者名
      Ozawa N, Sago H, Matsuoka K, Maruyama T, Migita O, Aizu Y, Inazawa J
    • 雑誌名

      SpringerPlus.

      巻: 5 号: 1 ページ: 874-874

    • DOI

      10.1186/s40064-016-2594-6

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] How to create an embryo penetration route.2016

    • 著者名/発表者名
      Uchida H, Maruyama T, Masuda H, Uchida S, Miki F, Hihara H, Katakura S, Yoshimasa Y, Tanaka M
    • 雑誌名

      Am J Reprod Immunol.

      巻: 75 号: 3 ページ: 326-332

    • DOI

      10.1111/aji.12476

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [学会発表] ヒトiPS細胞からの子宮内膜間質細胞の誘導と分化過程におけるWNT/CTNNB1経路の役割2019

    • 著者名/発表者名
      宮崎 薫,Matthew Dyson, John Coon, 古川雄一,Bahar Yilmaz,丸山哲夫,Serdar Bulun
    • 学会等名
      第18回日本再生医療学会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Stem cells solve the enigma of endometriosis?2018

    • 著者名/発表者名
      Tetsuo Maruyama
    • 学会等名
      4th Congress of the Society of Endometriosis and Uterine Disorders (SEUD2018)
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Attempts to establish screening system for identification of drugs targeting human uterine endometrial cancer stem-like cells2018

    • 著者名/発表者名
      Tetsuo Maruyama, Tomoka Takao, Hirotaka Masuda, Fumie Miki, Sayaka Uchida, Hiroshi Uchida, Mamoru Tanaka
    • 学会等名
      International Society for Stem Cell Research 2018 annual meeting (ISSCR2018)
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 子宮の再生・再建医療 ー子宮移植の先を見据えてー2018

    • 著者名/発表者名
      丸山哲夫
    • 学会等名
      第2回周産期医療研修会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ヒト正常子宮平滑筋細胞に対する子宮筋腫関連遺伝子MED12の変異導入による機能的病因解析2018

    • 著者名/発表者名
      高尾知佳,丸山哲夫,内田 浩,内田明花,三木史恵,片倉慧美,吉政佑之,富里祥子,升田博隆,田中 守
    • 学会等名
      第23回日本生殖内分泌学会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 子宮内膜症の謎と不思議に迫る~発症メカニズムから治療戦略へ~2018

    • 著者名/発表者名
      丸山哲夫
    • 学会等名
      第11回六甲山婦人科疾患研究会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] CRISPR/CAS9システムによりMED12変異を導入したヒト子宮筋腫モデルの開発の試み2018

    • 著者名/発表者名
      高尾知佳,丸山哲夫,小野政徳,内田 浩,升田博隆,内田明花,三木史恵,片倉慧美,吉政佑之,藤原 浩,田中 守,青木大輔
    • 学会等名
      第70回日本産科婦人科学会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Anovel approach to treat emdometriosis via targeting epithelial-mesenchymal transition2018

    • 著者名/発表者名
      Hirotaka Masuda, Masataka Furuya, Tetsuo Maruyama, Fumie Miki, Satomi Katakura, Yushi Yoshimasa, Sayaka Uchida, Hiroshi Uchida, Tomoka Takao, Hidetaka Katabuchi, Mamoru Tanaka, Daisuke Aoki
    • 学会等名
      第70回日本産科婦人科学会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Role of WNT/CTNNB1 pathway in differentiation of human induced pluced pluripotent stem cells to endometrial stroma-like cells2018

    • 著者名/発表者名
      Kaoru Miyazaki, Matthew T. Dyson, John S. Coon, Tetsuo Maruyama, Serdar E. Bulun
    • 学会等名
      65th Annual Meeting of the Society for Reproductive Investigation (SRI)
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Current paradigm on the pathogenesis and etiologies of endometriosis2017

    • 著者名/発表者名
      Tetsuo Maruyama
    • 学会等名
      Taiwan Endometriosis International Symposium and Taiwan Endometriosis Society 2017 Annual Meeting
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Transcriptome analysis of endometrial stroma-like ofganoids differentiated from human induced pluripotent stem cells2017

    • 著者名/発表者名
      Kaoru Miyazaki , Matthew T. Dyson , John S. Coon, Maruyama T, Serdar E. Bulun
    • 学会等名
      73rd Annual meeting of American Society for Reproductive Medicine (ASRM2017)
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Differential epithelial-mesenchymal transition status between types of endometriosis and adenomyosis2017

    • 著者名/発表者名
      Hirotaka Masuda, Masataka Furuya, Tetsuo Maruyama, Hironori Asada, Hidetaka Katabuchi, Hideyuki Saya, Mamoru Tanaka
    • 学会等名
      33rd Annual Meeting of European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE2017)
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Current concept and knowledge on the pathogenesis and aetiology of endometriosis2017

    • 著者名/発表者名
      Tetsuo Maruyama
    • 学会等名
      13th World Congress on Endometriosis (WCE2017)
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Differential status of epithelial-mesenchymal transition in each endometriotic lesion: ZEB1 as a potential indicator of endometriotic invasiveness2017

    • 著者名/発表者名
      Hirotaka Masuda, Masataka Fuyuya, Tetsuo Maruyama, Hironori Asada, Hideyuki Saya, Mamoru Tanaka
    • 学会等名
      13th World Congress on Endometriosis (WCE2017)
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Stem cell of uterine fibroids and bioengineering uterine tissue for repair2017

    • 著者名/発表者名
      Tetuso Maruyama
    • 学会等名
      3rd congress of the Society of Endometriosis and Uterine Disorders (SEUD2017)
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 子宮内膜欠損・菲薄化モデルにおける脱細胞化技術を用いた子宮内膜の再生2017

    • 著者名/発表者名
      三木史恵,丸山哲夫,升田博隆,瀬田康弘,吉政佑之,片倉慧美,富里祥子,内田明花,内田 浩,田中 守
    • 学会等名
      第62回日本生殖医学会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 脱細胞化技術による子宮再生医療の基礎的検討 ― 再生子宮の構造と妊孕能を規定する因子の探索 ― .2016

    • 著者名/発表者名
      三木史恵,丸山哲夫,宮崎 薫,升田博隆,片倉慧美,吉政佑之,日原華子,内田明花,内田 浩,田中 守
    • 学会等名
      第34回日本受精着床学会 [世界体外受精会議記念賞(基礎)]
    • 発表場所
      軽井沢プリンスホテル(長野県北佐久郡)
    • 年月日
      2016-09-15
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] A disoriented decellularlized uterine scaffold regenerates the uterus but disrupts the tissue polarity and architecture in rats.2016

    • 著者名/発表者名
      Fumie Miki, Kaoru Miyazaki, Naoko Hida, Hirotaka Masuda, Hanako Hihara, Mamoru Tanaka, Hiroshi Uchida, Tetsuo Maruyama
    • 学会等名
      International Society for Stem Cell Research (ISSCR) 2016 meeting
    • 発表場所
      San Francisco, USA
    • 年月日
      2016-06-22
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 子宮における幹細胞とその役割.2016

    • 著者名/発表者名
      丸山哲夫
    • 学会等名
      第89回日本内分泌学会
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都府京都市)
    • 年月日
      2016-04-21
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Role of stem cells in pathophysiology of uterine leiomyoma.2016

    • 著者名/発表者名
      Masanori Ono, Tetsuo Maruyama, Mamoru Tanaka, Daisuke Aoki, Serdar E. Bulun
    • 学会等名
      5th Asian Conference on Endometriosis (ACE2016)
    • 発表場所
      大阪国際会議場(大阪府大阪市)
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Stem cells in the human uterus: physiopathology and regenerative medicine.2016

    • 著者名/発表者名
      Tetsuo Maruyama
    • 学会等名
      Reproductive Biology Research at Northwestern University
    • 発表場所
      Chicago, IL, USA
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [図書] Uterine Fibroids and Adenomyosis2018

    • 著者名/発表者名
      Ono M, Maruyama T, Fujiwara H, Bulun SE
    • 総ページ数
      173
    • 出版者
      Springer
    • ISBN
      9789811071669
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [図書] Uterine Fibroids and Adenomyosis2017

    • 著者名/発表者名
      Ono M, Maruyama T, Fujiwara H, Bulun SE
    • 出版者
      Springer
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [図書] Uterine endometrial Function2016

    • 著者名/発表者名
      Maruyama T
    • 総ページ数
      155
    • 出版者
      Springer
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [備考] 慶應義塾大学医学部産婦人科学教室ホームページ

    • URL

      http://www.obgy.med.keio.ac.jp/research/03rep-endo.php

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [備考] 慶應義塾大学医学部産婦人科学教室・生殖内分泌研究室

    • URL

      http://www.obgy.med.keio.ac.jp/research/03rep-endo.php

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書

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公開日: 2016-04-21   更新日: 2020-03-30  

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