シェーグレン症候群発症におけるマクロファージの重要性

• 研究課題/領域番号: 16H05511
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態科学系歯学・歯科放射線学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 新垣 理恵子 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 准教授 (00193061)
• 研究分担者: 山田 安希子 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 助教 (70452646)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2018年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2017年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2016年度: 9,230千円 (直接経費: 7,100千円、間接経費: 2,130千円)
• キーワード: 自己免疫疾患 / シェーグレン症候群 / マクロファージ / 組織常在型マクロファージ / ケモカイン / ccl22 / 唾液腺常在マクロファージ / 唾液腺

研究成果の概要

近年、炎症誘導性M1マクロファージや組織修復・免疫抑制を誘導して炎症を終結させるM2マクロファージ等、マクロファージの多様性が注目されている。本研究では、シェーグレン症候群(SS)モデルマウスの唾液腺には少なくとも2種類のマクロファージが存在することを見出し、それぞれ異なる機能を有していることを明らかにした。これらの唾液腺マクロファージからSS発症に伴って産生されるケモカインの一つとしてCCL22を同定し、SSモデルマウスへの抗CCL22抗体投与がシェーグレン症候群病態を改善することを明らかとし、唾液腺へのT細胞浸潤阻止を目的としたSS特異的な治療法開発の可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

自然免疫においてマクロファージは代表的な貪食細胞であるが、近年、マクロファージの活性化状態には多様性があり、炎症誘導性のM1マクロファージや組織修復・免疫抑制を誘導して炎症を終結させるM2マクロファージ等が存在することが明らかになってきた。しかし自己免疫疾患におけるマクロファージの役割を明らかにした報告は少ない。炎症初期から後期まで多種多様に関与するマクロファージの動態を明らかにすることは、自己免疫疾患発症の機序解明に大いに役立つはずである。また本研究は、SSのみならず他の自己免疫疾患や慢性炎症に起因する疾患に応用できると考えられ、多くの慢性炎症疾患の治療法開発に繋がることを期待している。

研究成果

• [雑誌論文] IL-10 and CXCL2 in trigeminal ganglia in neuropathic pain. (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwasa T, Afroz S, Inoue M, Arakaki R, Oshima M, Raju R, Waskitho A, Inoue M, Baba O, Matsuka Y.
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 巻: 703 ページ: 132-138
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2019.03.031
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CGRP Induces Differential Regulation of Cytokines from Satellite Glial Cells in Trigeminal Ganglia and Orofacial Nociception. (2019)
  • 著者名/発表者名: Afroz S, Arakaki R, Iwasa T, Oshima M, Hosoki M, Inoue M, Baba O, Okayama Y, Matsuka Y.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 20 号: 3 ページ: 1-20
  • DOI: 10.3390/ijms20030711
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CCL22-Producing Resident Macrophages Enhance T Cell Response in Sjogren's Syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ushio A, Arakaki R, Otsuka K, Yamada A, Tsunematsu T, Kudo Y, Aota K, Azuma M, Ishimaru N.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 8 ページ: 1-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term polarization of alveolar macrophages to a profibrotic phenotype after inhalation exposure to multi-wall carbon nanotubes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Otsuka K, Yamada K, Taquahashi Y, Arakaki R, Ushio A, Saito M, Yamada A, Tsunematsu T, Kudo Y, Kanno J, Ishimaru N.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 13(10) 号: 10 ページ: 1-18
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0205702
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of Fas and RANKL signaling in peripheral immune tolerance (2017)
  • 著者名/発表者名: Izawa T., Arakaki R., Ishimaru N.
  • 雑誌名: Journal of Clinical & Cellular Immunology 巻: 8 号: 04 ページ: 512-512
  • DOI: 10.4172/2155-9899.1000512
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathological Analysis of Ocular Lesions in a Murine Model of Sjogren's Syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ushio A, Arakaki R, Eguchi H, Hotta F, Yamada A, Kudo Y, Ishimaru N
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 18 号: 6 ページ: 1209-1209
  • DOI: 10.3390/ijms18061209
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment and characterization of a clear cell odontogenic carcinoma cell line with EWSR1-ATF1 fusion gene. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kujiraoka S, Tsunematsu T, Sato Y, Yoshida M, Tohyama R, Tanaka M, Kobayashi Y, Kondo T, Ushio A, Otsuka K, Kurosawa M, Saito M. Yamada A, Arakaki R, Nagai H, Nikai H, Takeuchi K, Nagao T, Miyamoto Y, Ishimaru N, Kudo Y.
  • 雑誌名: Oral Oncol. 巻: 69 ページ: 46-55
  • DOI: 10.1016/j.oraloncology.2017.04.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dual role of Fas/FasL-mediated signal in peripheral immune tolerance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada A, Arakaki R, Saito M, Kudo Y, Ishimaru N.
  • 雑誌名: Front in Immunol. 巻: 8 ページ: 403-403
  • DOI: 10.3389/fimmu.2017.00403
  • NAID: 120006374401
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] NF-κB2 Controls the Migratory Activity of Memory T Cells by Regulating Expression of CXCR4 in a Mouse Model of Sjogren's Syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa M, Arakaki R, Yamada A, Tsunematsu T, Kudo Y, Sprent J, Ishimaru N.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 69 号: 11 ページ: 2193-2202
  • DOI: 10.1002/art.40230
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Unique Phenotypes and Functions of Follicular Helper T Cell and Regulatory T Cell in Sjogren's Syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito M, Otsuka K, Ushio A, Yamada A, Arakaki R, Kudo Y, Ishimaru N.
  • 雑誌名: Current Rheumatology Reviews 巻: 13 号: 3 ページ: 239-245
  • DOI: 10.2174/1573397113666170125122858
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acceleration of tumor growth due to dysfunction in Ma macrophages and enhanced angiogenesis in an animal model of autoimmune disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Tsunematsu T, Yamada A, Arakaki R, Saito M, Otsuka K, Kujiraoka S, Ushio A, Kurosawa M, Kudo Y, Ishimaru N.
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 96 号: 4 ページ: 468-480
  • DOI: 10.1038/labinvest.2015.166
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human odontogenic epithelial cells derived from epithelial rests of Malassez possess stem cell properties. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsunematsu T, Fujiwara N, Yoshida M, Takayama Y, Kujiraoka S, Qi G, Kitagawa M, Kondo T, Yamada A, Arakaki R, Miyauchi M, Ogawa I, Abiko Y, Nikawa H, Murakami S, Takata T, Ishimaru N, Kudo Y.
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: 96(10) 号: 10 ページ: 1063-1075
  • DOI: 10.1038/labinvest.2016.85
  • NAID: 120006718349
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Nuclear Receptor AhR Controls Bone Homeostasis by Regulating Osteoclast Differentiation via the RANK/c-Fos Signaling Axis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Izawa T, Arakaki R, Mori H, Tsunematsu T, Kudo Y, Tanaka E, Ishimaru N.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 197 号: 12 ページ: 4639-4650
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1600822
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] CCL22-Producing Resident Macrophages Enhances InflaMMation in Salivary Glands of Sjogren's Syndorome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Aya Ushio, Rieko Arakaki, Kunihiro Ohtsuka, Yasusei Kudo and Naozumi Ishimaru
  • 学会等名: 11th International Congress of Autoimmunity
  • 国際学会
• [学会発表] NF-kB2 Controls the Migratory of Memory T cells to the Target Tissues in a Mouse Model of Sjogren's Syndorome by Regulating Expression of CXCR4 (2018)
  • 著者名/発表者名: Rieko Arakaki, Aya Ushio, Kunihiro Ohtsuka, Yasusei Kudo and Naozumi Ishimaru
  • 学会等名: 11th International Congress of Autoimmunity
  • 国際学会
• [学会発表] CCL22-producing macrophages promote T cell autoimmunity in the target organ of Sjogren's syndorome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Aya Ushio, Rieko Arakaki, Kunihiro Ohtsuka, Akiko Yamada, Yasusei Kudo and Naozumi Ishimaru
  • 学会等名: The 47th Annual meeting of the Japanese society for immunology
• [学会発表] CCL22産生唾液腺マクロファージはシェーグレン症候群の病態に関与する, (2018)
  • 著者名/発表者名: 牛尾 綾, 新垣 理恵子, 大塚 邦紘, 工藤 保誠, 石丸 直澄
  • 学会等名: 第28回日本シェーグレン症候群学会
• [学会発表] 全身吸入暴露による多層化カーボンナノチューブの肺胞マクロファージへの影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 新垣 理恵子, 牛尾 綾, 大塚 邦紘, 工藤 保誠, 石丸 直澄
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総
• [学会発表] シェーグレン症候群モデルマウス唾液腺におけるIL-33の発現とその役割, (2018)
  • 著者名/発表者名: 中山 慎一朗, 新垣 理恵子, 牛尾 綾, 大塚 邦紘, 常松 貴明, 工藤 保誠, 石丸 直澄
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] The role of the cleaved form IL-33 in pathogenesis of Sjogren’s syndrome (SS) (2018)
  • 著者名/発表者名: Rieko Arakaki, Shinichiro Nakayama, Aya Ushio, Kunihiro Otsuka, Satoshi Kisoda, Takaaki Tsunematsu, Akiko Yamada,Yasusei Kudo, Naozumi Ishimaru
  • 学会等名: The 47th Annual meeting of the Japanese society for immunology
• [学会発表] Crosstalk between cytokine RANKL and AhR signaling in osteoclasts controls bone homeostasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashi Izawa, Rieko Arakaki, Eiji Tanaka and Naozumi Ishimaru
  • 学会等名: Gordon Research Conference; "Bones and Teeth" From Skeletal and Dental Stem Cells to Rare Bone Disease and Integrative Physiology
  • 国際学会
• [学会発表] Crosstalk between cytokine RANKL and AhR signaling in osteoclasts controls bone homeostasis (2017)
  • 著者名/発表者名: Takashi Izawa, Rieko Arakaki, Eiji Tanaka and Naozumi Ishimaru
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
• [学会発表] シェーグレン症候群モデルマウスの唾液腺マクロファージと病態への関与, (2017)
  • 著者名/発表者名: 牛尾 綾, 新垣 理恵子, 山田 安希子, 大塚 邦紘, 黒澤 実愛, 工藤 保誠, 石丸 直澄
  • 学会等名: 第16回四国免疫フォーラム
• [学会発表] Chronic influence of Multi-walled carbon nanotubes (MWCNT) on immune system (2017)
  • 著者名/発表者名: 新垣 理恵子, 山田 耕一, 齋藤 雅子, 大塚 邦紘, 山田 安希子, 常松 貴明, 工藤 保誠, 菅野 純, 石丸 直澄
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会,
• [学会発表] シェーグレン症候群の唾液腺におけるマクロファージサブセットと病態への関与, (2017)
  • 著者名/発表者名: 牛尾 綾, 新垣 理恵子, 山田 安希子, 大塚 邦紘, 鯨岡 聡子, 常松 貴明, 工藤 保誠, 石丸 直澄
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
• [学会発表] シェーグレン症候群モデルマウスにおける濾胞ヘルパーT細胞の解析, (2017)
  • 著者名/発表者名: 大塚 邦紘, 山田 安希子, 齋藤 雅子, 牛尾 綾, 黒澤 実愛, 鯨岡 聡子, 常松 貴明, 工藤 保誠, 新垣 理恵子, 石丸 直澄
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
• [学会発表] Analysis of follicular helper T cells in a mouse model for Sjogren's syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: 大塚邦紘、山田安希子、黒澤実愛、牛尾 綾、新垣理恵子、工藤保誠、石丸直澄
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
• [学会発表] CCL22-producing resident macrophages enhances autoimmune lesions in a mouse model of Sjogren's syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: 牛尾 綾、新垣理恵子、山田安希子、大塚邦紘、工藤保誠、石丸直澄
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Analysis of macrophages in the pathogenesis of a murine model for Sjogren's syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Ushio Aya, Arakaki RIeko, Saito Masako, Yamada Akiko, Otsuka Kunihiro, Kurosawa Mie Kujiraoka Satoko Kudo Yasusei Ishimaru Naozumi
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター （沖縄県・宜野湾市 ）
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] NF-kappaB regulates migratory function of effector memory T cells in autoimmunity (2016)
  • 著者名/発表者名: Kurasawa Mie, Yamada Akiko, Arakaki Rieko, Tsunematu Takaaki, Kudo Yasusei, Saitou Masako, Ishimaru Naozumi
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター （沖縄県・宜野湾市 ）
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] Immunological and toxicological effect of multi-wall carbon nanotubes by whole body inhalation exposure in B6 mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Arakaki rieko, Yamada Akiko, Ushio Aya, Kurosawa Mie, Otsuka Kunihiro, Saito Masako, Tsunematsu Takaaki, Kudo Yasusei, Ishimaru naozumi
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県・宜野湾市 ）
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] シェーグレン症候群の病態形成におけるマクロファージの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 牛尾 綾、新垣理恵子、山田安希子、石丸直澄
  • 学会等名: 第25回日本シェーグレン症候群学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都・新宿区）
  • 年月日: 2016-09-08
• [学会発表] Abnormal germinal center(GC)reaction in autoimmunity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Masako Saito, Kunihiro Otsuka Aya Ushio, Mie Kurosawa, Akiko Yamada, Yasusei Kudo, Rieko Arakaki and Naozumi Ishimaru
  • 学会等名: International congress of Immunology 2016
  • 発表場所: Melbourne (Australia)
  • 年月日: 2016-08-21
  • 国際学会
• [学会発表] 全身吸入暴露による多層化カーボンナノチューブの免疫システムへの影響, (2016)
  • 著者名/発表者名: 新垣 理恵子, 常松 貴明, 山田 安希子, 齋藤 雅子, 工藤 保誠, 石丸 直澄
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-05-12
• [学会発表] シェーグレン症候群モデルマウスの病態形成におけるマクロファージの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 牛尾 綾、新垣理恵子、山田安希子、工藤保誠、石丸直澄
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-05-12