| 研究課題/領域番号 |
16H05926
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| 研究種目 |
若手研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
ケミカルバイオロジー
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| 研究機関 | 国立研究開発法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
喜井 勲 国立研究開発法人理化学研究所, 科技ハブ産連本部, ユニットリーダー (80401561)
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| 研究協力者 |
細谷 孝充
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2018年度)
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| 配分額 *注記 |
25,480千円 (直接経費: 19,600千円、間接経費: 5,880千円)
2018年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
2017年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
2016年度: 10,920千円 (直接経費: 8,400千円、間接経費: 2,520千円)
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| キーワード | リン酸化酵素 / DYRK1A / 分子内自己リン酸化 / フォールディング中間体 / 阻害剤 / 化合物 / ATP / 特異的阻害剤 / スクリーニング / 構造展開 / 酵素反応 / 有機化学 / 創薬 / フォールディング / 自己リン酸化 / 中間体 |
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| 研究成果の概要 |
代表者（喜井）は、神経疾患に関与するリン酸化酵素DYRK1Aに対する阻害剤の作用機序の研究の過程で、DYRK1Aのフォールディング途中に、一過的に存在する「中間体構造」に対する特異的阻害剤の同定に成功し、FINDYと命名した（Kii et al. Nat Commun 2016）。本研究では、このFINDYの作用機序について研究を実施し、FINDYはフォールディング中間体のATPポケットへ作用することを明らかにした。さらにFINDYとは異なる化合物骨格を有する新規フォールディング中間体特異的阻害剤の同定に成功し、このリン酸化酵素フォールディング中間体特異的阻害の汎用性を示した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
製薬企業やアカデミアにて研究開発が進められている医薬品候補化合物のうち、約10%はリン酸化酵素を標的としている。これらの酵素は、ガンや神経疾患など様々な病気に関係している。ヒトゲノムには全518種類のタンパク質リン酸化酵素がコードされている。阻害剤の研究開発では、これらリン酸化酵素群における選択性の高さが重要である。しかしながら、ATP結合ポケットがリン酸化酵素間で比較的保存されているため、阻害剤の選択性を上げることは非常に難しく、この結果として副作用が惹起される。本研究は、この副作用を低減するための高い選択性を有する阻害剤を同定する新しい創薬技術を提供すると期待される。
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