網羅的な神経伝達物質の可視化法開発と精神疾患研究への適用

• 研究課題/領域番号: 16H06145
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 杉浦 悠毅 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (30590202)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 27,040千円 (直接経費: 20,800千円、間接経費: 6,240千円); 2019年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円); 2018年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円); 2017年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2016年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
• キーワード: イメージング質量分析 / 神経伝達物質 / モノアミン / マイクロダイアリシス / イメーシング質量分析 / イメージング質量 / うつ病モデル

研究成果の概要

これまでに神経伝達物質の局在と代謝の分子実態をダイレクトに捉えられる分子イメージング法は存在しない。そもそも、神経伝達物質の脳内における濃度偏在も未知である。
本研究提案では、情報伝達の「物質実態」である神経伝達物質分子を一斉かつ定量的に局在可視化する高感度な質量分析イメージング法を開発した。さらに、マイクロダイアリシスと質量分析を組み合わせ、放出された伝達物質群の経時的モニタリング法も確立した。これらにより、全脳モノアミン・マッピングによる3次元アトラスを作製し、免疫活性化が引き起こす精神疾患のメカニズムを解明し、さらに疼痛刺激時に応答した側坐核のドパミンの動的な変動を可視化するに至った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

一連の技術開発により、感情や行動の調節を担うモノアミン量（セロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリン）をイメージングする事が可能になった。公開したモノアミンの全脳地図からは、複数のモノアミン集積核が新たに同定された。なかでも恐怖、不安といった情動調節に深く関わる『視床室傍核』と呼ばれる神経核に、セロトニンとノルエピネフリンが極めて多く集積することが明らかになった。さらに視床室傍核のセロトニンは動的に変動し、行動異常を呈す疾患モデルマウスでは大きく減少していた。本研究で発見された視床室傍核を含む新しいセロトニン神経回路は、精神疾患に対する新規治療薬開発のための新しい創薬標的となることが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Uppsala university(スウェーデン)
• [国際共同研究] Uppsala university(スウェーデン)
• [国際共同研究] Uppsala University(スウェーデン)
• [雑誌論文] Quantitative MALDI-MS/MS assay for serum cortisol through charged derivatization (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Masahiro、Moritsuna Marina、Yuda Keita、Fujimura Shunsuke、Sugiura Yuki、Shimma Shuichi、Nishimoto Koshiro、Nishikawa Tetsuo、Suematsu Makoto、Ogawa Shoujiro、Higashi Tatsuya
  • 雑誌名: Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 巻: 178 ページ: 112912-112912
  • DOI: 10.1016/j.jpba.2019.112912
  • 査読あり
• [雑誌論文] In situ imaging of monoamine localization and dynamics (2020)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama Eiji、Skelly Ashwin N.、Suematsu Makoto、Sugiura Yuki
  • 雑誌名: Pharmacology & Therapeutics 巻: 208 ページ: 107478-107478
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2020.107478
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of a High-Turnover Serotonin Circuit in the Mouse Brain Using Mass Spectrometry Imaging (2019)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama Eiji、Guerrini Matteo M.、Honda Kurara、Hattori Yuko、Abe Manabu、K?llback Patrik、Andr?n Per E.、Tanaka Kenji F.、Setou Mitsutoshi、Fagarasan Sidonia、Suematsu Makoto、Sugiura Yuki
  • 雑誌名: iScience 巻: 20 ページ: 359-372
  • DOI: 10.1016/j.isci.2019.09.036
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mechanical allodynia induced by optogenetic sensory nerve excitation activates dopamine signaling and metabolism in medial nucleus accumbens. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama E, Kondo T, Kuzumaki N, Honda K, Yamanaka A, Narita M, Suematsu M, Sugiura Y.
  • 雑誌名: Neurochem Int 巻: 129 ページ: 104494-104494
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2019.104494
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tandem Mass Spectrometry Imaging Reveals Distinct Accumulation Patterns of Steroid Structural Isomers in Human Adrenal Glands (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeo Emi, Sugiura Yuki, Uemura Tatsuki, Nishimoto Koshiro, Yasuda Masanori, Sugiyama Eiji, Ohtsuki Sumio, Higashi Tatsuya, Nishikawa Tetsuo, Suematsu Makoto, Fukusaki Eiichiro, Shimma Shuichi
  • 雑誌名: Analytical Chemistry 巻: 91 号: 14 ページ: 8918-8925
  • DOI: 10.1021/acs.analchem.9b00619
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A thin layer of sucrose octasulfate protects the oesophageal mucosal epithelium in reflux oesophagitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa T, Kawasaki S, Hirayama Y, Tsutsui T, Sugiyama E, Adachi K, Kon R, Suematsu M, Sugiura Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 5 号: 1 ページ: 3559-3559
  • DOI: 10.1038/s41598-019-39087-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunohistochemistry for aldosterone synthase CYP11B2 and matrix-assisted laser desorption ionization imaging mass spectrometry for in-situ aldosterone detection (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhang Zhen、Sugiura Yuki、Mune Tomoatsu、Nishiyama Mitsuru、Terada Yoshio、Mukai Kuniaki、Nishimoto Koshiro
  • 雑誌名: Current Opinion in Nephrology and Hypertension 巻: 28 号: 2 ページ: 105-112
  • DOI: 10.1097/mnh.0000000000000487
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Aldosterone and 18-oxocortisol coaccumulation in aldosterone-producing lesions (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugiura Yuki, Takeo Emi, Shimma Shuichi, Yokota Mai, Higashi Tatsuya, Seki Tsugio, Mizuno Yosuke, Oya Mototsugu Kosaka Takeo, Omura Masao, Nishikawa Tetsuo, Suematsu Makoto, Nishimoto Koshiro
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 72 号: 6 ページ: 1345-1354
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.118.11243
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Optogenetic astrocyte activation evokes BOLD fMRI response with oxygen consumption without neuronal activity modulation (2018)
  • 著者名/発表者名: Norio Takata, Yuki Sugiura, Keitaro Yoshida, Miwako Koizumi, Hiroshi Nishida, Kurara Honda, Ryutaro Yano, Yuji Komaki, Ko Matsui, Makoto Suematsu , Masaru Mimura, Hideyuki Okano, Kenji F. Tanaka
  • 雑誌名: Glia 巻: 印刷中 号: 9 ページ: 2013-2023
  • DOI: 10.1002/glia.23454
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular N-acetylaspartylglutamate released in the nucleus accumbens modulates the pain sensation: Analysis using a microdialysis/mass spectrometry integrated system (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Sugiura Y, Sugiyama E, Narita M, Navratilova E, Kondo T, Uchiyama N, Yamanaka A, Kuzumaki N, Porreca F, Narita M
  • 雑誌名: Molecular Pain 巻: 14 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1177/1744806918754934
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Metabolic shift induced by systemic activation of T cells in PD-1-deficient mice perturbs brain monoamines and emotional behavior (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyajima M、Zhang B、Sugiura Y、Sonomura K、Guerrini MM、Tsutsui Y、Maruya M、Vogelzang A、Chamoto K、Honda K、Hikida T、Ito S、Qin H、Sanuki R、Suzuki K、Furukawa T、Ishihama Y、Matsuda F、Suematsu M、Honjo T、Fagarasan S
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 18 号: 12 ページ: 1342-1352
  • DOI: 10.1038/ni.3867
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Arl8b is required for lysosomal degradation of maternal proteins in the visceral yolk sac endoderm of mouse embryos (2017)
  • 著者名/発表者名: Oka M, Hashimoto K, Yamaguchi Y, Saitoh SI, Sugiura Y, Motoi Y, Honda K, Kikko Y, Ohata S, Suematsu M, Miura M, Miyake K, Katada T and Kontani K
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: 130 号: 20 ページ: 3568-3577
  • DOI: 10.1242/jcs.200519
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Placental labyrinth formation in mice requires endothelial FLRT2/UNC5B signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Tai-Nagara Ikue、Yoshikawa Yusuke、Numata Naoko、Ando Tomofumi、Okabe Keisuke、Sugiura Yuki、Ieda Masaki、Takakura Nobuyuki、Nakagawa Osamu、Zhou Bin、Okabayashi Koji、Suematsu Makoto、Kitagawa Yuko、Bastmeyer Martin、Sato Kohji、Klein R?diger、Navankasattusas Sutip、Li Dean Y.、Yamagishi Satoru、Kubota Yoshiaki
  • 雑誌名: Development 巻: 144 ページ: 2392-2401
  • DOI: 10.1242/dev.149757
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Decreased 16:0/20:4-phosphatidylinositol level in the post-mortem prefrontal cortex of elderly patients with schizophrenia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto J, Nakanishi H, Kunii Y, Sugiura Y, Yuki D, Wada A, Hino M, Niwa SI, Kondo T, Waki M, Hayasaka T, Masaki N, Akatsu H, Hashizume Y, Yamamoto S, Sato S, Sasaki T, Setou M, Yabe H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 7 ページ: 45050-45050
  • DOI: 10.1038/srep45050
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Rewiring of embryonic glucose metabolism via suppression of PFK-1 and aldolase during mouse chorioallantoic branching (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa, H., Yamaguchi, Y., Sugiura, Y., Honda, K., Kondo, K., Matsuda, F., Yamamoto, T., Suematsu, M., and Miura, M
  • 雑誌名: Development 巻: 144 号: 1 ページ: 63-73
  • DOI: 10.1242/dev.138545
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Visualization of in vivo metabolic flows reveals accelerated utilization of glucose and lactate in penumbra of ischemic heart (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuki Sugiura, Yoshinori Katsumata, Motoaki Sano, Kurara Honda, Mayumi Kajimura, Keiichi Fukuda, Makoto Suematsu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 32361-32361
  • DOI: 10.1038/srep32361
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HIF-1alpha-PDK1 axis-induced active glycolysis plays an essential role in macrophage migratory capacity (2016)
  • 著者名/発表者名: Semba, H., Takeda, N., Isagawa, T., Sugiura, Y., Honda, K., Wake, M., Miyazawa, H., Yamaguchi, Y., Miura, M., Jenkins, DM., Choi, H., Kim, JW., Asagiri, M., Cowburn, AS., Abe, H., Soma, K., Koyama, K., Katoh, M., Sayama, K., Goda, N., Johnson, RS., Manabe, I., Nagai, R., Komuro, I.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 7 号: 1 ページ: 11635-11635
  • DOI: 10.1038/ncomms11635
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Haem-dependent dimerization of PGRMC1/Sigma-2 receptor facilitates cancer proliferation and chemoresistance. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kabe Y, Nakane T, Koike I, Yamamoto T, Sugiura Y, Harada E, Sugase K, Shimamura T, Ohmura M, Muraoka K, Yamamoto A, Uchida T, Iwata S, Yamaguchi Y, Krayukhina E, Noda M, Handa H, Ishimori K, Uchiyama S, Kobayashi T, Suematsu M.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 7 号: 1 ページ: 11030-11030
  • DOI: 10.1038/ncomms11030
  • NAID: 130007529314
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 原発性アルドステロン症患者副腎におけるステロイド産生動態イメージング (2019)
  • 著者名/発表者名: 杉浦 悠毅
  • 学会等名: 第84回 日本泌尿器科学会東部総会
  • 招待講演
• [学会発表] 酸素添加により生成される生理活性分子の局在イメージング (2019)
  • 著者名/発表者名: 杉浦 悠毅
  • 学会等名: 第32回 バイオメディカル分析科学シンポジウム
• [学会発表] Visualization of oxygenase producing bioactive molecules by mass spectrometry imaging (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuki Sugiura
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 酸素添加により生成される生理活性分子の、質量分析による可視化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 杉浦 悠毅
  • 学会等名: 第40回日本炎症・再生医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 酸素添加により生成される生理活性分子の、質量分析による可視化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 杉浦 悠毅
  • 学会等名: 第14回日本分子イメージング学会
• [学会発表] Visualization of immune-brain metabolic competition between brain and lymph-nodes by mass spectrometry imaging (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuki Sugiura
  • 学会等名: the 47th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Application of imaging mass spectrometry for visualizing immune metabolism in tissues (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuki Sugiura
  • 学会等名: RIKEN IMS-JSI International Symposium on Immunology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Monoamine mapping by mass spectrometry identified novel serotonin-rich brain nucleus associating with behavioral changes (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuki Sugiura
  • 学会等名: 66th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics
  • 国際学会
• [学会発表] Development of an Imaging Mass Spectrometry Technique for Visualizing Localized Cellular Signaling Mediators in Tissues (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuki Sugiura
  • 学会等名: SISS-19
  • 国際学会
• [学会発表] イオンクロマトグラフィーを用いた、質量分析とマイクロダイアリシスの統合 (2017)
  • 著者名/発表者名: 杉浦 悠毅
  • 学会等名: 第42回医用マススペクトル学会年会
• [学会発表] 神経伝達物質代謝のリアルタイム解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 杉浦 悠毅
  • 学会等名: 第30回バイオメディ カル分析科学シンポジウム（BMAS2017）
• [学会発表] 質量分析による行動する動物からの代謝計測 (2017)
  • 著者名/発表者名: 杉浦 悠毅
  • 学会等名: 第一回慶應ライフサイエンスシンポジウム
• [学会発表] Time resolved analysis of brain energy metabolism by micro-dialysis linked ion chromatography-mass spectrometry (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuki Sugiura
  • 学会等名: the 16th Annual Conference for American Society for Mass Spectrometry
  • 発表場所: San Antonio, USA
  • 年月日: 2016-06-06
  • 国際学会
• [学会発表] Highly sensitive Imaging Mass Spectrometry (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuki Sugiura
  • 学会等名: the 9th international conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Appications of Nitric Oxide
  • 発表場所: Sendai, Japan
  • 年月日: 2016-05-20
  • 国際学会
• [図書] Chronic Inflammation (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuki Sugiura, Kurara Honda, Makoto Suematsu
  • 出版者: Springer Japan